一种制备乌帕替尼中间体的方法技术

本发明专利技术提供了一种制备乌帕替尼中间体4

【技术实现步骤摘要】
一种制备乌帕替尼中间体的方法


[0001]本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种乌帕替尼的中间体4
‑
乙基吡咯烷
‑3‑
羧酸的制备方法。

技术介绍

[0002]乌帕替尼是由艾伯维公司研发，于2019年8月16日在美国上市，是一种口服JAK1抑制剂，主要用于治疗对甲氨蝶呤响应不足或不耐受的中度或者重度类风湿关节。乌帕替尼分子结构式如下：
[0003][0004]对于乌帕替尼合成，美国专利US2017129902报道了一种乌帕替尼的合成方法，其合成路线如下：
[0005][0006]在该合成路线中，由化合物2
‑
戊炔酸乙酯氢化得到顺
‑2‑
戊烯酸乙酯。该方法中，起始原料2
‑
戊炔酸乙酯的价格非常昂贵且市场供应量小，导致最终产品价格高昂，不利于工业化生产。
[0007]PCT专利WO2017066775A公开了一种乌帕替尼的改进合成方法，减少合成步骤提高路线产率，但是合成手性酸关键中间体使用较多贵重或获取途径稀少的试剂如乙基硼酸、醋酸钯本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备乌帕替尼中间体的方法，所述方法包括以下合成路线：其中，R为氢原子或甲氧基，R1为甲基、乙基、丙基；R2为甲基、乙基；其中，本发明的方法包括以下反应步骤：(1)将化合物123
‑
A
‑
1滴入甲醛溶液与溶剂1的混合溶液中，滴加完后，在室温和碱性条件下反应得到化合物123
‑
A
‑
2；其中，所述溶剂1选自甲醇、乙醇、丙醇中的至少一种；(2)将化合物D溶于溶剂2中，加入三氟乙酸，然后在室温下滴加化合物123
‑
A
‑
2的溶液；滴加完后，在室温下反应，得到化合物123
‑
A
‑
3；(3)在室温下，以钯碳作为催化剂，通过加氢还原反应脱去化合物123
‑
A
‑
3的苄基，经后处理得到化合物123
‑
A
‑
4；(4)将化合物123
‑
A
‑
4水解，经后处理得到化合物123
‑
A
‑
5。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，化合物123
‑
A
‑
1通过将碘甲基三甲基硅烷与苄胺溶于溶剂1中，加热回流反应而得到；或者通过将氯甲基三甲基硅烷或溴甲基三甲基硅烷与苄胺溶于溶剂3中，在碘化钾(KI)和/或碘化钠(NaI)的存在下，加热回流反应而得到；在本发明所述方法的步骤(2)中，化合物123A
‑
2、化合物D、三氟乙酸的摩尔比为1∶1.15～1.25∶0.04～0.06；优选地，溶剂3选自乙腈、甲苯、DMF、丙酮、二甲基亚砜中的至少一种。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述溶剂2选自甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，化合物D通过以下反应路线和方法制备得到：(11)采用溴素将化合物A溴化，得到化合物B；
(12)将化合物B与第一碱性试剂、水混合，搅拌，得到化合物C；(13)将化合物C、烷基化试剂和第二碱性试剂混合，经反应得到化合物D；优选地，在步骤(11)中，化合物A与溴素的摩尔比为1∶2～2.1；优选地，在步骤(12)中，所述第一碱性试剂选自KHCO3、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、NaOH、KOH中的至少一种；优选地，在步骤(12)中，化合物B与第一碱性试剂的摩尔比为1∶4.5～5.5；优选地，在步骤(13)中，烷基化试剂选自溴甲烷、碘甲烷、硫酸二甲酯、溴乙烷和碘乙烷中的一种或多种；更优选地，在步骤(13)中，所述烷基化试剂为溴乙烷，所述第二碱性试剂为K2CO3...

【专利技术属性】
技术研发人员：李文森，张文琦，
申请(专利权)人：和鼎南京医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：