一种大麻二酚-2-吡咯烷酸酯及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种大麻二酚

【技术实现步骤摘要】
一种大麻二酚
‑2‑
吡咯烷酸酯及其应用


[0001]本专利技术属于化工
，具体涉及一种新型大麻二酚衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]工业大麻为桑科大麻属植物，具有重要的药用价值，其萜类次生代谢产物—大麻素具有多种生物活性。四氢大麻酚（Tetrahydrocannabinol，THC）和大麻二酚（Cannabidiol，CBD）是大麻素中含量较高的成分。虽然四氢大麻酚可用于治疗癌症引起的呕吐，但因其具有成瘾性，在许多国家禁止使用。与四氢大麻酚不同，大麻二酚无精神成瘾性，且具有抗惊厥、镇静催眠、抗焦虑、抗精神病、抗炎及神经保护作用，成为医药、化妆品、食品领域极具应用前景的天然活性成分。
[0003]现有研究表明，大麻二酚在含有乙醇的人工胃液中可产生四氢大麻酚（张煦然, 范德凯, 孙武兴,等. CBD及水溶性CBD在人工胃液,肠液中稳定性研究绿色科技, 2020, 8 :5）。另有研究表明，大麻二酚在酸性条件下可转化为四氢大麻酚（Michal P. Dybowski, Andrzej L. Dawidowicz, Rafal Typek, Michal Rombel. Conversion of cannabidiol (CBD) to Δ9
‑
tetrahydrocannabinol (Δ9
‑
THC) during protein precipitations prior to plasma samples analysis by chromatography
ꢀ–ꢀ
Troubles with reliable CBD quantitation when acidic precipitation agents are applied. Talanta, 2020, 220: 121390）。因此，在大麻二酚进入胃肠道过程中或其他酸性环境中降低四氢大麻酚形成的可能性，是保障其使用安全性的关键，且可极大地拓展其应用场景。
[0004]基于大麻二酚的结构，设计合成大麻二酚衍生物，可作为获得兼具良好稳定性及活性化合物的重要途径，对于制备新型的药物及化妆品具有重要意义。
[0005]现有大麻二酚衍生物大多关注其生物活性，如CN113336705A公开了一种大麻二酚
‑2‑
咪唑
‑1‑
甲酸酯及其应用，然而这些前药是否存在转化为四氢大麻酚的风险尚不明确，不能满足药物开发需求。

技术实现思路

[0006]针对现有技术中存在的问题，本专利技术提供了一种新型大麻二酚衍生物及其制备方法。本专利技术还提供了上述化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，及其包含所述化合物的药物组合物，在制备神经细胞保护药物、抗乳腺癌药物及皮肤细胞保护化妆品中的应用。
[0007]本专利技术的化合物具有式I所示的结构：式I本专利技术提供的大麻二酚衍生物的制备方法，包括以下步骤：将式II所示结构的大麻二酚与式III所示结构的(S)
‑
(
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)
‑
N
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(三氟乙酰基)吡咯烷
‑2‑
羰酰氯在溶剂存在下进行反应得到式I所示结构的化合物。
[0008]根据本专利技术的一种优选的实施方式的制备方法，至少具有以下有益效果：（1）本专利技术提供了一种新型的大麻二酚衍生物，所述大麻二酚衍生物为大麻二酚
‑2‑
吡咯烷酸酯，具有良好稳定性，对神经细胞损伤具有保护作用，对乳腺细胞具有抑制作用，对皮肤损伤细胞具有保护作用，可以制备为神经保护的药物、抗乳腺癌药物及皮肤细胞保护化妆品，在医药及化妆品生产中具有实际应用价值。
[0009]（2）本专利技术提供的制备方法，原料为式II所示结构物的大麻二酚与式III所示结构的(S)
‑
(
‑
)
‑
N
‑
(三氟乙酰基)吡咯烷
‑2‑
羰酰氯，无催化剂，溶剂为常见溶剂，因此原料廉价易得。
[0010]（3）本专利技术提供的制备方法，条件温和，能耗低。
[0011]（4）本专利技术提供的制备方法，主产物产率达61.1%，产率较高。
[0012]在本专利技术的一些实施方式中，所述制备方法，包括以下合成路线：在本专利技术的一些实施方式中，所述溶剂为无水乙腈。
[0013]在本专利技术的一些实施方式中，所述大麻二酚、(S)
‑
(
‑
)
‑
N
‑
(三氟乙酰基)吡咯烷
‑2‑
羰酰氯的摩尔比为1:1。
[0014]在本专利技术的一些实施方式中，所述制备方法，具体为将反应混合物加热回流9小时，旋蒸浓缩，用二氯甲烷溶解，水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸，柱层析分离纯化。
[0015]本专利技术还提供了一种药物组合物，包含所述的大麻二酚
‑2‑
吡咯烷酸酯或其在药学上可接受的盐或该化合物的溶剂化物，以及一种或多种赋形剂、稀释剂、填充剂等；优选地，所述药物组合物的制剂形式为粉剂或颗粒剂。
[0016]本专利技术还提供了大麻二酚
‑2‑
吡咯烷酸酯或其在药学上可接受的盐或该化合物的溶剂化物，或包含该化合物的药物组合物在制备神经细胞保护药物、抗乳腺癌药物及皮肤细胞保护化妆品中的应用。
[0017]进一步的，上述神经细胞为神经胶质细胞BV2；或乳腺癌细胞为人乳腺癌细胞MDA
‑
MB
‑
231；或皮肤细胞为人永生化表皮细胞HaCaT。
附图说明
[0018]图1. 大麻二酚
‑2‑
吡咯烷酸酯类似物（大麻二酚、大麻二酚
‑2‑
丙酸酯、大麻二酚
‑2‑
丁酸酯、大麻二酚
‑2‑
咪唑
‑1‑
甲酸酯）的化学结构式；图2. 四氢大麻酚、大麻二酚混合标样液相色谱图；图3. 大麻二酚衍生物稳定性检测液相色谱图；图4. 大麻二酚
‑2‑
吡咯烷酸酯转化风险实验0小时液相色谱图；图5. 大麻二酚
‑2‑
吡咯烷酸酯转化风险实验24小时液相色谱图；图6. 大麻二酚
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丙酸酯转化风险实验0小时液相色谱图；图7. 大麻二酚
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丙酸酯转化风险实验24小时液相色谱图；图8. 大麻二酚
‑2‑
丁酸酯转化风险实验0小时液相色谱图；图9. 大麻二酚
‑2‑
丁酸酯转化风险实验24小时液相色谱图；图10.大麻二酚
‑2‑
咪唑
‑1‑
甲酸酯转化风险实验0小时液相色谱图；图11. 大麻二酚
‑2‑
咪唑
‑1‑
甲酸酯转化风险实验24小时液相色谱图。
具体实施方式
[0019]下面结合具体实施例对本专利技术的构思及产生的技术效果作进一步本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种大麻二酚衍生物，其特征在于，所述衍生物为大麻二酚
‑2‑
吡咯烷酸酯及其药学上可接受的盐，其中大麻二酚
‑2‑
吡咯烷酸酯的化学结构式如式I所示：式I。2.如权利要求1所述的大麻二酚衍生物，其特征在于，大麻二酚
‑2‑
吡咯烷酸酯具有以下核磁氢谱表征：1H NMR (300 MHz, DMSO
‑
d6) δ: 8.66 (s, 2H), 6.01 (s, 2H), 5.08 (s, 1H), 4.44 (d, J = 24.0 Hz, 2H), 4.03(q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.02 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.05
‑
1.88 (m, 3H), 1.66
‑
1.44 (m, 11H),1.20 (t, J = 13.5 Hz, 6H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。3.如权利要求1或2所述的大麻二酚衍生物，其特征在于，大麻二酚
‑2‑
吡咯烷酸酯具有以下高分辨质谱表征：HRMS [M+H]+：理论值为508.26692，实测值为508.26865。4.如权利要求1
‑
3任一所述的大麻二酚衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下反应路线：所述方法包括以下步骤：将式II所示结构的大麻二酚与式III所示结构的(S)
‑
(
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙玉凤，王凤忠，范蓓，佟立涛，孙晶，卢聪，王永泉，白亚娟，李敏敏，李春梅，
申请(专利权)人：中国农业科学院农产品加工研究所，
类型：发明
国别省市：