一种低成本的磷霉素中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种低成本的磷霉素中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法，包括以下步骤：(1)将丙二烯磷酸溶于极性溶剂中；(2)向步骤(1)得到的溶液中加入催化剂；(3)向步骤(2)得到的反应液中加入碱调节pH值，然后通入氢气进行加氢反应，还原末端烯烃得到顺丙烯磷酸；(4)将步骤(3)得到的顺丙烯磷酸溶液直接用于步骤(5)的环氧化反应或者进行溶剂置换后进行步骤(5)的环氧化反应；(5)将顺丙烯磷酸溶液加入(R)

【技术实现步骤摘要】
一种低成本的磷霉素中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法


[0001]本专利技术属于医药合成领域，特别涉及一种磷霉素中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法。

技术介绍

[0002]磷霉素((Fosfomycin，通常指左旋磷霉素)是一种天然广谱抗生素，其发生过敏性休克的几率甚小，主要用于治疗尿路、皮肤、软组织及肠道等的感染。磷霉素是是一种抑制细菌细胞壁合成的临床常用的重要广谱抗生素。中国于80年代开始用于临床。磷霉素的稳定性较差，必须以盐的形式存在，常见的有(1R，2S)
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(
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)
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cis
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1，2
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环氧丙基膦酸(R)
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(+)
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a
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苯乙胺盐、磷霉素钠、磷霉素钙和磷霉素氨丁三醇等。其中，(1R，2S)
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(
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)
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cis
‑
1，2
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环氧丙基隣酸(R)
‑
(+)
‑
α
‑
苯乙胺盐，简称磷霉素左磷右胺盐，是合成磷霉素的重要中间体，通常以环氧化工艺制得。左旋磷霉素具有杀菌作用，而右旋磷霉素则无效，因此，通常说的磷莓素是指左旋磷霉素。
[0003]顺丙烯磷酸是Glamkowski法化学合成磷霉素过程中的一种重要的中间体。顺丙烯磷酸的主要生产步骤包括：酯化：丙炔醇与三氯化磷在减压条件下，在甲苯溶剂中反应，生成丙二烯磷酰二氯和氯化氢，生成的氯化氢被真空带走，经水吸收形成盐酸，反应结束后，蒸馏分离甲苯与过量的三氯化磷，得到丙二烯磷酰二氯；水解：丙二烯磷酰二氯与水发生水解反应，得到丙二烯磷酸和氯化氢的水溶液，反应结束后，蒸馏分离，分别得到盐酸和丙二烯磷酸，其中丙二烯磷酸中会残留少量的盐酸；氢化：丙二烯磷酸在乙醇溶剂中，在钯炭催化剂的催化下，发生加氢反应，生成顺丙烯磷酸，反应结束后，滤除钯炭催化剂；得到顺丙烯磷酸溶液。
[0004]上述方法经过酯化、氢化、水解三步工艺得到顺丙烯磷酸，由于丙二烯磷酸直接氢化生产顺丙烯磷酸，使用4％～5％Pd/C催化剂，搅拌反应釜间歇生产方式，因为反应体系酸性强，催化剂活性组分酸蚀流失较严重、机械搅拌作用下催化剂物理损耗也是导致催化剂性能降低的重要因素。以丙二烯磷酸为原料催化加氢制备顺丙烯磷酸的方法，也有诸多文献报道，主要集中在各种不同类型的钯催化剂的开发方面。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种低成本的磷霉素中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法，以降低成本，提高收率。
[0006]为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0007]一种低成本的磷霉素中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法，包括以下步骤：
[0008](1)将丙二烯磷酸溶于极性溶剂中；
[0009](2)向步骤(1)得到的溶液中加入催化剂；
[0010](3)向步骤(2)得到的反应液中加入碱调节pH值，然后通入氢气进行加氢反应，还原末端烯烃得到顺丙烯磷酸；
[0011](4)将步骤(3)得到的顺丙烯磷酸溶液直接用于步骤(5)的环氧化反应或者进行溶剂置换后进行步骤(5)的环氧化反应；
[0012](5)将步骤(3)或(4)得到的顺丙烯磷酸溶液加入(R)
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(+)
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苯乙胺调pH，加入钨酸钠和乙二胺四乙酸，升温，滴加双氧水，滴加结束后保温进行环氧化反应，反应后降温，搅拌，过滤得到磷霉素左磷右胺盐。
[0013]所述步骤(1)中，极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、水的一种或多种的混合。
[0014]所述步骤(2)中，催化剂为催化剂B或催化剂C，所述催化剂B为含铂量为2％～10％的活性炭负载铂催化剂，采用多聚甲醛还原法制备，所述催化剂C为含镍量为4％～20％的活性炭负载镍催化剂，采用Ni(NO3)2·
6H2O浸渍后高温加氢还原制备。
[0015]所述催化剂B和催化剂C的制备方法如下：
[0016]催化剂B制备方法：将活性碳、蒸馏水、H2PtCl6溶液混合，超声震荡2h后，置于水浴中，搅拌、通高纯氮气以除去溶解的氧气；然后缓缓滴加多聚甲醛和Na2CO3的混合溶液，通高纯N2保护、冷凝回流、搅拌以保证H2PtCl6完全还原，趁热抽滤，用三次水洗涤到无Cl
～
为止；真空干燥，即制得催化剂B；
[0017]催化剂C制备方法：取Ni(NO3)2·
6H2O并溶于去离子水中，将活性炭加入上述溶液中搅拌混匀，得到悬浮液；将得到的悬浮液放于摇床中振荡浸渍12h，将水分减压蒸干，将得到的固体试样放入石英管反应器中，用H2在500℃中还原4h；随后将得到的样品在氮气气氛中冷却至室温，得到活性炭负载镍催化剂，即催化剂C。
[0018]所述活性炭为果壳活性炭或椰壳活性炭；活性炭粒径为0.01
‑
3mm，优选粒径为0.1
‑
0.5mm，比表面积为300
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3000m2/g，优选800
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1500m2/g，堆比重为0.25
‑
0.95g/cm3，优选为0.35
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0.65g/cm3。
[0019]所述步骤(3)中，调节pH范围在2～10之间，优选4～8；调节pH值所用碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钠、磷酸钾、碳酸氢钾、碳酸钾、三乙胺、R
‑1‑
苯乙胺的一种或多种。
[0020]所述步骤(3)中，加氢反应温度在20～70℃之间，优选35～60℃；加氢压力为0.05～2MPa，若采用催化剂B，则加氢压力优化为0.05～0.2MPa；若采用催化剂C，则加氢压力优化为0.2～1.0Mpa。
[0021]所述步骤(3)的加氢反应和步骤(5)的环氧氧化反应采用的溶剂为同一类型溶剂，其中优选为甲醇、乙醇、水或者乙醇和水的混合溶剂。
[0022]所述步骤(5)中，将步骤(4)得到的顺丙烯磷酸溶液加入(R)
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(+)
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苯乙胺调pH至5.5～6.0，加入钨酸钠和乙二胺四乙酸，升温至40～50℃，滴加双氧水，滴加结束后保温反应1小时后降温至0～5℃搅拌2小时后，过滤得到磷霉素左磷右胺盐。
[0023]有益效果：相比于现有技术，本专利技术具有以下优点：
[0024]1.降低生产成本：目前磷霉素左磷右胺盐主流生产工艺过程中，顺丙烯磷酸生产过程中加氢使用的催化剂都是钯碳催化剂。一方面在加氢过程中，钯碳催化剂中钯容易被强酸腐蚀而导致钯流失，使钯碳回收套用次数降低，从而增加成本。另一方面，钯碳催化剂价格昂贵，目前钯价格比铂、镍等金属贵。而且本专利技术开发的铂、镍催化剂回收套用次数明显高于相同条件下的钯碳催化剂。因此，用铂、镍等催化剂代替钯可以大大降低催化剂成
本。
[0025]2.提高收率：使用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种低成本的磷霉素中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)将丙二烯磷酸溶于极性溶剂中；(2)向步骤(1)得到的溶液中加入催化剂；(3)向步骤(2)得到的反应液中加入碱调节pH值，然后通入氢气进行加氢反应，还原末端烯烃得到顺丙烯磷酸；(4)将步骤(3)得到的顺丙烯磷酸溶液直接用于步骤(5)的环氧化反应或者进行溶剂置换后进行步骤(5)的环氧化反应；(5)将步骤(3)或(4)得到的顺丙烯磷酸溶液加入(R)
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苯乙胺调pH，加入钨酸钠和乙二胺四乙酸，升温，滴加双氧水，滴加结束后保温进行环氧化反应，反应后降温，搅拌，过滤得到磷霉素左磷右胺盐。2.根据权利要求1所述的低成本的磷霉素中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、水的一种或多种的混合。3.根据权利要求1所述的低成本的磷霉素中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，催化剂为催化剂B或催化剂C，所述催化剂B为含铂量为2％～10％的活性炭负载铂催化剂，采用多聚甲醛还原法制备，所述催化剂C为含镍量为4％～20％的活性炭负载镍催化剂，采用Ni(NO3)2·
6H2O浸渍后高温加氢还原制备。4.根据权利要求3所述的低成本的磷霉素中间体磷霉素左磷右胺盐的制备方法，其特征在于：所述催化剂B和催化剂C的制备方法如下：催化剂B制备方法：将活性碳、蒸馏水、H2PtCl6溶液混合，超声震荡2h后，置于水浴中，搅拌、通高纯氮气以除去溶解的氧气；然后缓缓滴加多聚甲醛和Na2CO3的混合溶液，通高纯N2保护、冷凝回流、搅拌以保证H2PtCl6完全还原，趁热抽滤，用三次水洗涤到无Cl
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为止；真空干燥，即制得催化剂B；催化剂C制备方法：取Ni(NO3...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱斌，岳洪亮，李好瑾，彭晗，孙勤华，
申请(专利权)人：南京道尔医药研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：