【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肿瘤微环境活化的药物-结合剂缀合物和与其相关的用途相关申请本申请要求2018年6月4日提交的美国临时专利申请第62/680,300号的优先权益。
技术介绍
已知PD-1-PD-L1相互作用驱动T细胞功能异常，T细胞功能异常可通过抗PD-1/PD-L1抗体来阻断。然而，研究还显示PD-1-PD-L1轴线的功能受复杂免疫调节网络影响。在大部分晚期癌症中，除霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphoma)(其具有高PD-L1/L2表达)和黑色素瘤(其具有高肿瘤突变负荷)外，抗PD-1/PD-L1单一疗法的客观反应率仅仅约20％，且免疫相关毒性和过度进展可在PD-1/PD-L1阻断疗法期间在小批患者亚群中发生。在多达80％患者中缺乏功效不一定与阴性PD-1和PD-L1表达相关，这表明PD-1/PD-L1在免疫抑制中的作用和抗体作用机制仍然有待更好地定义。同样，在CTLA-4和其他检查点路径下观察到类似限制。因此，需要靶向PD-1/PD-L1、CTLA-4和其他检查点网络内或外的重要协同免疫调节机制，以增加免疫检查点阻断疗法的反应率，和在一些状况下降低其毒性。在这方面，据信诱导先天性免疫反应的药剂，诸如STING、RIG-I和TLR激动剂，具有提高免疫肿瘤检查点抑制剂的效力的潜力。然而，这些类型药剂对于全身使用而言常常毒性过大，因为剂量限制毒性是整个身体内先天性免疫活化的产物，且最大耐受剂量在许多患者中未达到治疗剂量。本专利技术基于一种新系统，其尤其用于共同递送这两类治疗剂-在肿瘤中引发激起有效免疫反应的局部发炎事件的先天性免...
【技术保护点】
1.一种结合剂-药物缀合物，其包含：(i)结合到处于疾病状态的组织中靶细胞上的细胞表面特征的细胞结合部分，所述细胞表面特征当由所述结合剂-药物缀合物结合时进行缓慢内化；(ii)对靠近所述靶细胞的旁观者细胞具有药理学作用的药物部分，所述药物部分作为所述结合剂-药物缀合物的部分时实现药理学作用的EC50相对于自所述结合剂-药物缀合物释放的游离药物部分减弱至少10倍；以及(iii)将所述多肽结合剂部分共价连接到所述药物部分的接头部分，所述接头部分包括通过所述患病组织中胞外存在的酶可裂解的底物识别序列，其中在所述酶存在下所述接头部分可裂解且释放所述游离药物部分。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180604 US 62/6803001.一种结合剂-药物缀合物，其包含：(i)结合到处于疾病状态的组织中靶细胞上的细胞表面特征的细胞结合部分，所述细胞表面特征当由所述结合剂-药物缀合物结合时进行缓慢内化；(ii)对靠近所述靶细胞的旁观者细胞具有药理学作用的药物部分，所述药物部分作为所述结合剂-药物缀合物的部分时实现药理学作用的EC50相对于自所述结合剂-药物缀合物释放的游离药物部分减弱至少10倍；以及(iii)将所述多肽结合剂部分共价连接到所述药物部分的接头部分，所述接头部分包括通过所述患病组织中胞外存在的酶可裂解的底物识别序列，其中在所述酶存在下所述接头部分可裂解且释放所述游离药物部分。
2.如权利要求1所述的结合剂-药物缀合物，其中所述患病组织为肿瘤。
3.如权利要求1或2所述的结合剂-药物缀合物，其中所述靶细胞为肿瘤细胞。
4.如权利要求1或2所述的结合剂-药物缀合物，其中所述靶细胞为巨噬细胞、单核细胞源性抑制细胞(MDSC)、树突状细胞、成纤维细胞、T细胞、NK细胞、肥大细胞、粒细胞、嗜酸性粒细胞、B细胞或血管内皮细胞。
5.如权利要求1-4中任一项所述的结合剂-药物缀合物，其中所述结合剂-药物缀合物在与所述靶细胞上的所述表面特征结合时具有至少6小时，更优选至少10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、24小时、36小时、48小时或60小时的内化半衰期。
6.如权利要求1-5中任一项所述的结合剂-药物缀合物，其中所述细胞表面特征为相对于来自健康状态的所述组织的正常细胞，所述患病组织中由所述靶细胞选择性表达的蛋白质。
7.如权利要求2、3或4所述的结合剂-药物缀合物，其中所述细胞表面特征为检查点蛋白或共刺激受体。
8.如权利要求7所述的结合剂-药物缀合物，其中所述表面特征为选自由以下组成的组的检查点蛋白：CTLA-4、PD-1、LAG-3、BTLA、KIR、TIM-3、PD-L1、PD-L2、B7-H3、B7-H4、HVEM、GAL9、CD160、VISTA、BTNL2、TIGIT、PVR、BTN1A1、BTN2A2、BTN3A2和CSF-1R，更优选CTLA-4、PD-1、LAG-3、TIM-3、BTLA、VISTA、HVEM、TIGIT、PVR、PD-L1和CD160，且所述结合剂部分为检查点拮抗剂。
9.如权利要求7所述的结合剂-药物缀合物，其中所述表面特征为选自由以下组成的组的共刺激受体或配体：4-1BB、4-1BB-L、OX40、OX40-L、GITR、CD28、CD40、CD40-L、ICOS、ICOS-L、LIGHT和CD27，更优选4-1BB、OX40、GITR、CD40和ICOS，且所述结合剂部分为共刺激激动剂。
10.如权利要求1-9中任一项所述的结合剂-药物缀合物，其中所述细胞结合部分为抗体，诸如人源化抗体、人类抗体或嵌合抗体，或包含结合所述细胞表面特征的其抗原结合部分，诸如Fab、F(ab)2、F(ab')、F(ab')2、F(ab')3、Fd、Fv、二硫键连接的Fv、dAb或sdAb(或纳米抗体)、CDR、scFv、(scFv)2、二-scFv、双-scFv、tascFv(串联scFv)、AVIBODY(例如双功能抗体、三功能抗体、四功能抗体)、T细胞接合分子(BiTE)、scFv-Fc、Fcab、mAb2、小模块免疫药物(SMIP)、Genmab/单抗体或双特异性抗体、V-NAR结构域、IgNAR、微型抗体、IgGACH2、DVD-Ig、抗体前体、胞内抗体或多特异性抗体。
11.如权利要求1-9中任一项所述的结合剂-药物缀合物，其中所述结合剂部分为诸如选自由以下组成的组的非抗体支架：亲和抗体、亲和体、阿非林、抗运载蛋白、Atrimer、高亲和性多聚体、DARPin、FN3支架(例如阿德奈汀和辛替恩)、非诺莫、Kunitz结构域、Nanofitin、Pronectin、OBodies、三功能抗体、高亲和性多聚体、双环肽和Cys结。
12.如前述权利要求中任一项所述的结合剂-药物缀合物，其由以下式中的一种表示：
其中
CBM表示每次出现可相同或不同的细胞结合部分；
L1表示间隔基或直键；
SRS表示底物识别序列；
L2表示触发式自降解接头或直键；
DM表示药物部分；
m表示整数1至6；且
n表示整数1至500，更优选1至100、1至10或1至5。
13.如权利要求12所述的结合剂-药物缀合物，其中L1为烃(直链或环状)，诸如6-马来酰亚胺基己酰基、马来酰亚胺基丙酰基和马来酰亚胺基甲基环己烷-1-羧酸酯，或L1为N-琥珀酰亚胺基4-(2-吡啶基硫代)戊酸酯、N-琥珀酰亚胺基4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1羧酸酯、N-琥珀酰亚胺基(4-碘-乙酰基)氨基苯甲酸酯，或L1为聚醚，诸如聚(乙二醇)。
14.如权利要求12所述的结合剂-药物缀合物，其中CBM包括硫醇，且L1为经由马来酰亚胺部分与所述硫醇基偶合的聚(乙二醇)，L1如下式中所示：
其中p表示整数1至100，优选6至50，更优选6至12。
15.如权利要求12所述的结合剂-药物缀合物，其中CBM包括硫醇，且L1为经由马来酰亚胺部分与所述硫醇基偶合的烃部分，L1如下式中所示：
其中p表示整数1至20，优选1至4。
16.如前述权利要求中任一项所述的结合剂-药物缀合物，其中所述底物识别序列由蛋白酶、优选丝氨酸蛋白酶、金属蛋白酶或半胱氨酸蛋白酶裂解。
17.如权利要求16所述的结合剂-药物缀合物，其中所述蛋白酶在患者中处于所述疾病状态的所述组织中细胞外存在的水平比其在患者中处于所述健康状态的所述组织中的水平大至少2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍或甚至100倍。
18.如权利要求16所述的结合剂-药物缀合物，其中所述蛋白酶在患者中处于所述疾病状态的所述组织中细胞外存在的水平比所述患者的其他组织大至少2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍或甚至100倍。
19.如权利要求1-18中任一项所述的结合剂-药物缀合物，其中蛋白酶为选自以下的基质金属蛋白酶：膜结合的基质金属蛋白酶(诸如MMP14-17和MMP24-25)或分泌的基质金属蛋白酶(诸如MMP1-13和MMP18-23和MMP26-28)，优选为MMP1、MMP2、MMP3、MMP4、MMP9、MMP11、MMP13、MMP14、MMP17或MMP19，更优选为MMP2、MMP9或MMP14。
20.如权利要求1-18中任一项所述的结合剂-药物缀合物，其中蛋白酶为A去整合素和金属蛋白酶(ADAM)，或具有血小板反应蛋白基序的A去整合素或金属蛋白酶(ADAMTS)。
21.如权利要求1-18中任一项所述的结合剂-药物缀合物，其中蛋白酶为豆荚蛋白、蛋白裂解酶(MT-SP1)、中性粒细胞弹性蛋白酶、TMPRSS、凝血酶、u型纤溶酶原活化剂(uPA，也称为尿激酶)、PSMA或CD10(CALLA)。
22.如权利要求1-18中任一项所述的结合剂-药物缀合物，其中蛋白酶为脯氨酸后裂解蛋白酶，诸如成纤维细胞活化蛋白α(FAPα)。
23.如权利要求12-15中任一项所述的结合剂-药物缀合物，其中底物识别序列由成纤维细胞活化蛋白α(FAPα)裂解且如下所示：
其中
R2表示H或(C1-C6)烷基，且优选为H；
R3表示H或(C1-C6)烷基，优选为甲基、乙基、丙基或异丙基，且更优选甲基；
R4不存在或表示(C1-C6)烷基、-OH、-NH2或卤素；
X表示O或S；且
如果L2为触发式自降解接头，则-NH-表示作为L2的部分的胺，或如果L2为直键，则-NH-表示作为DM的部分的胺。
24.如权利要求12-15或23中任一项所述的结合剂-药物缀合物，其中L2为选自由以下组成的组的触发式自降解接头：-NH-(CH2)4-C(＝O)-、-NH-(CH2)3-C(＝O)-、对氨基苄氧羰基(PABC)和2,4-双(羟基甲基)苯胺。
25.如权利要求1-24中任一项所述的结合剂-药物缀合物，其中所述药物部分的所述药理学作用取决于所述游离药物部分为细胞可渗透的，而当作为所述结合剂-药物缀合物的部分时所述药物部分实质上不可渗透细胞。
26.如权利要求1-24中任一项所述的结合剂-药物缀合物，其中所述药物部分的所述药理学作用通过共价连接到L1而实质上减弱。
27.如权利要求1-26中任一项所述的结合剂-药物缀合物，其中所述药物部分为免疫调节剂。
28.如权利要求27所述的结合剂-药物缀合物，其中所述药物部分为免疫活化剂。
29.如权利要求27所述的结合剂-药物缀合物，其中所述游离药物部分诱导先天性免疫路径。
30.如权利要求27、28或29所述的结合剂-药物缀合物，其中所述免疫调节剂为抑制DPP8和DPP9的酶活性且诱导巨噬细胞的细胞焦亡的免疫-DASH抑制剂。
31.如权利要求27、28或29所述的结合剂-药物缀合物，其中所述免疫活化剂为STING激动剂。
32.如权利要求27、28或29所述的结合剂-药物缀合物，其中所述免疫活化剂为RIG-1激动剂。
33.如权利要求27、28或29所述的结合剂-药物缀合物，其中所述免疫活化剂为Toll样受体(TLR)激动剂，诸如选自由TLR1/2激动剂、TLR2激动剂、TLR3激动剂、TLR4激动剂、TLR5激动剂、TLR6/2激动剂、TLR7激动剂、TLR7/8激动剂、TLR7/9激动剂、TLR8激动剂、TLR9激动剂和TLR11激动剂组成的组，优选选自由TLR3激动剂、TLR7激动剂、TLR7/8激动剂和TLR9激动剂组成的组。
34.如权利要求1-26中任一项所述的结合剂-药物缀合物，其中所述药物部分对癌症相关成纤维细胞(CAF)具有细胞毒性。
35.如权利要求1-26中任一项所述的结合剂-药物缀合物，其中所述药物部分使肿瘤相关巨噬细胞偏向M1巨噬细胞或抑制M2巨噬细胞的免疫抑制活性。
36.如权利要求1-26中任一项所述的结合剂-药物缀合物，其中所述药物部分加速T细胞启动和/或树突状细胞运输。
37.如权利要求1-26中任一项所述的结合剂-药物缀合物，其中所述药物部分诸如通过阻断免疫抑制功能或迁移到淋巴结和/或肿瘤微环境而抑制或耗竭Treg细胞。
38.如权利要求1-26中任一项所述的结合剂-药物缀合物，其中当全身给与时所述结合剂-药物缀合物的治疗指数比所述游离药物部分的治疗指数大至少5倍，更优选大至少10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、75倍或甚至100倍。
39.如前述权利要求中任一项所述的结合剂-药物缀合物，其中所述免疫调节剂为分子量小于5000amu、优选小于2500amu的低分子量抑制剂。
40.一种结合剂-药物缀合物，其包含包括结合到肿瘤中细胞上的细胞表面蛋白的一个或多个亲和体序列且连接一个或多个药物-缀合物部分的多肽，所述药物-缀合物部分如以下式所示：
其中
L1表示间隔基或直键；
SRS表示在肿瘤细胞外空间中表达的细胞外蛋白酶的底物识别序列；
L2表示触发式自降解接头或直键；
DM表示药物部分；
m表示整数1至6，优选1、2或3；且
n表示整数1至500，更优选1至100、1至10或1至5。
41.如权利要求40所述的结合剂-药物缀合物，其中所述亲和体序列为PD-L1结合部分。
42.如权利要求41所述的结合剂-药物缀合物，其中所述PD-L1结合部分为以1×10-6M或更低的Kd结合到PD-L1，且抑制其结合的PD-L1与PD-1的相互作用的亲和体多肽序列。
43.如权利要求41或42所述的结合剂-药物缀合物，其中所述结合PD-L1的亲和体多肽具有以下通式(I)中表示的氨基酸序列：
FR1-(Xaa)n-FR2-(Xaa)m-FR3(I)
其中
FR1为由MIPGGLSEAKPATPEIQEIVDKVKPQLEEKTNETYGKLEAVQYKTQVLA(SEQIDNo.1)表示的多肽序列或与其具有至少70％同源性的多肽序列；
FR2为由GTNYYIKVRAGDN...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·文森特，赖宏森，A·巴斯兰，W·W·巴乔夫钦，
申请(专利权)人：塔夫茨大学信托人，阿瓦克塔生命科学有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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