【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、由sars-cov2引起的covid-19的迅速传播的全球大范围流行，在世界各地造成了巨大的痛苦和经济损失。与人类历史上许多其它重大传染病一样，covid-19感染的经济高效、持续控制将取决于有效的疫苗。根据who，目前正在开发了六十多种疫苗候选物，其利用不同平台例如dna、rna、蛋白质、病毒载体和灭活病毒。
2、有效的冠状病毒疫苗很可能需要中和抗体和细胞毒性cd8 t细胞(ctl)应答两者的诱导。与主要诱导抗体应答的蛋白质和灭活病毒相比，基于rna、dna和病毒载体的疫苗诱导抗体和细胞介导的免疫两者，因为抗原蛋白是原位表达的。mrna正在迅速成为用于传染病的强大疫苗平台，因为与基于病毒载体的疫苗(其因抗载体免疫和制造可行性的实际问题而变得复杂)和基于dna的疫苗(其通常在人中缺乏效力)相比，基于mrna的疫苗更优越。另外，基于mrna的疫苗建立在精确但适应性强的抗原设计之上，并且已显示为良好耐受、免疫原性和可扩展的。迄今为止，基于mrna的用于covid-19的疫苗已经进入i期临床试验。尽管前景广阔，但基于mrna的疫苗和其它冠状病毒疫苗的成功仍有待确定。应该并行采取多重方法，以便尽快开发有效的疫苗。
3、对于疫苗应用，mrna通常封装在脂质纳米颗粒(lnp)中，并且进行肌内(i.m)或皮内(i.d.)施用，其中在注射部位处的细胞摄取mrna-lnp并表达编码的蛋白质。mrna和lnp还通过经由途径例如rig-i和mda5激活先天免疫应答而显示出佐剂性质。为了诱导ctl应答，由肌细胞(
4、冠状病毒疫苗开发的一个潜在挑战是抗体依赖性增强作用(ade)，其通过非中和抗体和亚中和抗体与病毒的结合而发生，并且允许fc受体介导的病毒-抗体复合物通过吞噬细胞例如巨噬细胞的摄取，导致这些细胞的有效感染。ade首次在登革热病毒的自然感染期间得到报道，并且最近在亚最佳的登革热疫苗接种之后被记录。因此，有效的冠状病毒疫苗必须诱导强大的中和抗体应答，以使ade降到最低。
5、sars-cov-2已导致全世界超过1.5亿covid-19病例，伴随超过300万例死亡。sars-cov-2疫苗(包括灭活病毒、病毒载体和mrna)的施用已对于sars-cov-2的感染和传播的预防带来了极大的潜力。在所有批准的疫苗中，mrna疫苗显示了在制造和功效方面的极大优点。然而，一些‘突破性’的covid-19病例仍在已经接种疫苗的人中发生。
6、此外，关于免受传染病的保护的初步成功激发了面临更大挑战的癌症mrna疫苗的开发。与其它传统癌症疫苗相比，mrna癌症疫苗显示了极大的优点。例如，mrna癌症疫苗仅导致肿瘤抗原的瞬时表达，避免了由dna疫苗引起的可能突变。其次，mrna癌症疫苗可以在类似的过程中编码各种抗原，包括完全蛋白质和肽抗原，显示了将所有必需的肿瘤抗原整合在一起的能力。最后，与传统的基于灭活病原体或蛋白质的疫苗相比，mrna癌症疫苗可以诱导更强的体液应答和细胞应答，其直接影响治疗后果。由于癌症mrna疫苗的优越性，所有龙头企业都将mrna疫苗的应用扩展到癌症治疗领域，其中二十多种mrna癌症疫苗处于临床试验中。
7、mrna和递送系统是决定mrna疫苗功效的两个关键因素。首先，原始mrna应用的主要限制是高免疫原性，其直到发现核酸的修饰才被填补。连同多聚腺苷酸尾和帽状结构的添加以及hplc纯化，所有这些努力都使得mrna的体内应用成为可能。其次，新一代递送系统，尤其是脂质纳米颗粒(lnp)的开发，显著改善了mrna在人体内的稳定性和转染效率。所开发的用于rna递送的lnp可以基于其功能分成三代。详细地，第一代通常是不可降解的，例如1,2-二油酰基-3-二甲氨基丙烷(dodap)和1,2-二亚油酰氧基-n,n-二甲基-3-氨基丙烷(dlin-dma)，显示了适度的转染效应，但涉及体内毒性。具有可生物降解的接头例如dlin-mc3-dma的第二代将小rna例如sirna有效地递送至肝脏，导致靶向血清白蛋白的高度且持久的敲减。包括alc-0315和sm-102的第三代在体内显示出长链mrna的高转染效应，填补了covid-19mrna疫苗的设计。
8、尽管lnp的迅速发展对于mrna递送带来了革命，但大多数报道的体内应用的lnp始终显示了在肝脏中非常强的mrna表达，这对于其生物医学应用是一把双刃剑。一方面，肝脏中的高mrna表达有益于肝脏相关疾病的治疗。另一方面，对于其它器官中的一些应用，肝脏中不希望有的mrna转染仍然是对人体的威胁。因此，虽然由lnp递送的mrna的功效尤其是在肝脏中达到了高水平，但根据应用在体内mrna的靶向表达可能是下一代lnp的关键点。对于mrna癌症疫苗，在淋巴样器官中编码肿瘤抗原的mrna的靶向递送和表达可能是改善mrna疫苗的功效并降低副作用的有希望的策略。虽然许多纳米系统可以通过主动靶向配体的修饰将货物递送至淋巴样器官，但由于体内免疫细胞的困难转染，成功的mrna递送和转染的报道仍然很少。
9、鉴于前文，持续需要开发对于某些疾病(例如病毒感染和癌症)的治疗具有更高功效的mrna疫苗的新制剂。
技术实现思路
1、在一个方面，本公开提供了一种纳米颗粒，其包含多种类脂质；以及佐剂、抗原或核酸，其中每种类脂质具有由式i表示的结构：
2、
3、或其药学上可接受的盐，
4、其中，
5、每个y1、y2、y3、y4、x1、x2、x3和x4独立地选自o、s和nr5；
6、r0是h或烷基；
7、r1、r2、r3和r4各自独立地选自烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、烷基硫基烷基、烷基二硫基烷基、烷基酰氨基烷基、烷基酯基烷基、烷基氨基甲酸酯基烷基、烷基碳酸酯基烷基和烷基脲基烷基(alkylurealylalkyl)；
8、每个r5独立地选自氢、烷基或芳烷基；
9、n1、n2、n3和n4各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；和
10、m1和m2各自独立地为1、2、3、4或5。
11、在另一个方面，本公开提供了包含本文公开的纳米颗粒和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
12、在另一个方面，本公开提供了包含本文公开的纳米颗粒和化学治疗剂的试剂盒。
13、在又一个方面，本公开提供了治疗或预防受试者中的某些疾病(例如，癌症和病毒感染)的方法，其包括向受试者施用本文公开的纳米颗粒。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种纳米颗粒，其包含多种类脂质；以及佐剂、抗原或核酸，其中每种类脂质具有由式I表示的结构：
2.权利要求1的纳米颗粒，其中每种类脂质具有由式I表示的结构。
3.权利要求1或2的纳米颗粒，其中R0是甲基或乙基。
4.权利要求1-3中任一项的纳米颗粒，其中R0由烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基或磺酰胺取代。
5.权利要求1-4中任一项的纳米颗粒，其中R0由羟基取代。
6.权利要求1-5中任一项的纳米颗粒，其中Y1是O。
7.权利要求1-6中任一项的纳米颗粒，其中Y2是O。
8.权利要求1-7中任一项的纳米颗粒，其中Y3是O。
9.权利要求1-8中任一项的纳米颗粒，其中Y4是O。
10.权利要求1-9中任一项的纳米颗粒，其中X1是O。
11.权利要求1-9中任一项的纳米颗粒，其中X1是NH。
12.权利要求1-11中任一项的纳米颗粒，其中X
13.权利要求1-11中任一项的纳米颗粒，其中X2是NH。
14.权利要求1-13中任一项的纳米颗粒，其中X3是O。
15.权利要求1-13中任一项的纳米颗粒，其中X3是NH。
16.权利要求1-15中任一项的纳米颗粒，其中X4是O。
17.权利要求1-15中任一项的纳米颗粒，其中X4是NH。
18.权利要求1-17中任一项的纳米颗粒，其中n1是2。
19.权利要求1-18中任一项的纳米颗粒，其中n2是2。
20.权利要求1-19中任一项的纳米颗粒，其中n3是2。
21.权利要求1-20中任一项的纳米颗粒，其中n4是2。
22.权利要求1-21中任一项的纳米颗粒，其中m1是1。
23.权利要求1-22中任一项的纳米颗粒，其中m2是1。
24.权利要求1或2的纳米颗粒，其中每种类脂质具有由式Ia表示的结构：
25.权利要求1-24中任一项的纳米颗粒，其中R1是烷氧基烷基。
26.权利要求1-24中任一项的纳米颗粒，其中R1是烷基硫基烷基。
27.权利要求1-24中任一项的纳米颗粒，其中R1是烷基二硫基烷基。
28.权利要求1-27中任一项的纳米颗粒，其中R2是烷氧基烷基。
29.权利要求1-27中任一项的纳米颗粒，其中R2是烷基硫基烷基。
30.权利要求1-27中任一项的纳米颗粒，其中R2是烷基二硫基烷基。
31.权利要求1-30中任一项的纳米颗粒，其中R3是烷氧基烷基。
32.权利要求1-30中任一项的纳米颗粒，其中R3是烷基硫基烷基。
33.权利要求1-30中任一项的纳米颗粒，其中R3是烷基二硫基烷基。
34.权利要求1-33中任一项的纳米颗粒，其中R4是烷氧基烷基。
35.权利要求1-33中任一项的纳米颗粒，其中R4是烷基硫基烷基。
36.权利要求1-33中任一项的纳米颗粒，其中R4是烷基二硫基烷基。
37.权利要求1-36中任一项的纳米颗粒，其中R1由烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基或磺酰胺取代。
38.权利要求1-37中任一项的纳米颗粒，其中R2由烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基或磺酰胺取代。
39.权利要求1-38中任一项的纳米颗粒，其中R3由烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基或磺酰胺取代。
40.权利要求1-39中任一项的纳米颗粒，其中R4由烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基或磺酰胺取代。
41.权利要求1-24中任一项的纳米颗粒，其中R1具有由式IIa表示的结构：
42.权利要求41的纳米颗粒，其中y1是1。
43.权利要求41或42的纳米颗粒，其中y2是5。
44.权利要求41或42的纳米颗粒，其中y...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种纳米颗粒，其包含多种类脂质；以及佐剂、抗原或核酸，其中每种类脂质具有由式i表示的结构：
2.权利要求1的纳米颗粒，其中每种类脂质具有由式i表示的结构。
3.权利要求1或2的纳米颗粒，其中r0是甲基或乙基。
4.权利要求1-3中任一项的纳米颗粒，其中r0由烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基或磺酰胺取代。
5.权利要求1-4中任一项的纳米颗粒，其中r0由羟基取代。
6.权利要求1-5中任一项的纳米颗粒，其中y1是o。
7.权利要求1-6中任一项的纳米颗粒，其中y2是o。
8.权利要求1-7中任一项的纳米颗粒，其中y3是o。
9.权利要求1-8中任一项的纳米颗粒，其中y4是o。
10.权利要求1-9中任一项的纳米颗粒，其中x1是o。
11.权利要求1-9中任一项的纳米颗粒，其中x1是nh。
12.权利要求1-11中任一项的纳米颗粒，其中x2是o。
13.权利要求1-11中任一项的纳米颗粒，其中x2是nh。
14.权利要求1-13中任一项的纳米颗粒，其中x3是o。
15.权利要求1-13中任一项的纳米颗粒，其中x3是nh。
16.权利要求1-15中任一项的纳米颗粒，其中x4是o。
17.权利要求1-15中任一项的纳米颗粒，其中x4是nh。
18.权利要求1-17中任一项的纳米颗粒，其中n1是2。
19.权利要求1-18中任一项的纳米颗粒，其中n2是2。
20.权利要求1-19中任一项的纳米颗粒，其中n3是2。
21.权利要求1-20中任一项的纳米颗粒，其中n4是2。
22.权利要求1-21中任一项的纳米颗粒，其中m1是1。
23.权利要求1-22中任一项的纳米颗粒，其中m2是1。
24.权利要求1或2的纳米颗粒，其中每种类脂质具有由式ia表示的结构：
25.权利要求1-24中任一项的纳米颗粒，其中r1是烷氧基烷基。
26.权利要求1-24中任一项的纳米颗粒，其中r1是烷基硫基烷基。
27.权利要求1-24中任一项的纳米颗粒，其中r1是烷基二硫基烷基。
28.权利要求1-27中任一项的纳米颗粒，其中r2是烷氧基烷基。
29.权利要求1-27中任一项的纳米颗粒，其中r2是烷基硫基烷基。
30.权利要求1-27中任一项的纳米颗粒，其中r2是烷基二硫基烷基。
31.权利要求1-30中任一项的纳米颗粒，其中r3是烷氧基烷基。
32.权利要求1-30中任一项的纳米颗粒，其中r3是烷基硫基烷基。
33.权利要求1-30中任一项的纳米颗粒，其中r3是烷基二硫基烷基。
34.权利要求1-33中任一项的纳米颗粒，其中r4是烷氧基烷基。
35.权利要求1-33中任一项的纳米颗粒，其中r4是烷基硫基烷基。
36.权利要求1-33中任一项的纳米颗粒，其中r4是烷基二硫基烷基。
37.权利要求1-36中任一项的纳米颗粒，其中r1由烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基或磺酰胺取代。
38.权利要求1-37中任一项的纳米颗粒，其中r2由烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基或磺酰胺取代。
39.权利要求1-38中任一项的纳米颗粒，其中r3由烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基或磺酰胺取代。
40.权利要求1-39中任一项的纳米颗粒，其中r4由烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、羧基、酰基、乙酰基、酯、硫酯、烷氧基、磷酰基、氨基、酰胺、氰基、硝基、叠氮基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、烷基磺酰基或磺酰胺取代。
41.权利要求1-24中任一项的纳米颗粒，其中r1具有由式iia表示的结构：
42.权利要求41的纳米颗粒，其中y1是1。
43.权利要求41或42的纳米颗粒，其中y2是5。
44.权利要求41或42的纳米颗粒，其中y2是7。
45.权利要求41或42的纳米颗粒，其中y2是9。
46.权利要求41或42的纳米颗粒，其中y2是11。
47.权利要求41或42的纳米颗粒，其中y2是13。
48.权利要求1-24和41-47中任一项的纳米颗粒，其中r2具有由式iib表示的结构：
49.权利要求48的纳米颗粒，其中y3是1。
50.权利要求48或49的纳米颗粒，其中y4是5。
51.权利要求48或49的纳米颗粒，其中y4是7。
52.权利要求48或49的纳米颗粒，其中y4是9。
53.权利要求48或49的纳米颗粒，其中y4是11。
54.权利要求48或49的纳米颗粒，其中y4是13。
55.权利要求1-24和41-54中任一项的纳米颗粒，其中r3具有由式iic表示的结构：
56.权利要求55的纳米颗粒，其中y5是1。
57.权利要求55或56的纳米颗粒，其中y6是5。
58.权利要求55或56的纳米颗粒，其中y6是7。
59.权利要求55或56的纳米颗粒，其中y6是9。
60.权利要求55或56的纳米颗粒，其中y6是11。
61.权利要求55或56的纳米颗粒，其中y6是13。
62.权利要求1-24和41-61中任一项的纳米颗粒，其中r4具有由式iid表示的结构：
63.权利要求62的纳米颗粒，其中y7是1。
64.权利要求62或63的纳米颗粒，其中y8是5。
65.权利要求62或63的纳米颗粒，其中y8是7。
66.权利要求62或63的纳米颗粒，其中y8是9。
67.权利要求62或63的纳米颗粒，其中y8是11。
68.权利要求62或63的纳米颗粒，其中y8是13。
69.权利要求1-68中任一项的纳米颗粒，其中所述多种类脂质形成双层。
70.权利要求1-69中任一项的纳米颗粒，其中所述纳米颗粒包含佐剂。
71.权利要求70的纳米颗粒，其中所述佐剂是免疫系统的刺激剂。
72.权利要求71的纳米颗粒，其中所述免疫系统的刺激剂刺激先天免疫。
73.权利要求71的纳米颗粒，其中所述免疫系统的刺激剂是干扰素基因的刺激因子(sting)。
74.权利要求73的纳米颗粒，其中所述sting是sting激动剂。
75.权利要求74的纳米颗粒，其中所述sting激动剂是环二核苷酸。
76.权利要求75的纳米颗粒，其中所述sting激动剂是环单磷酸鸟苷-单磷酸腺苷(cgamp)。
77.权利要求1-76中任一项的纳米颗粒，其中所述佐剂被封装在所述纳米颗粒内。
78.权利要求69-77中任一项的纳米颗粒，其中所述多种类脂质形成双层并且所述佐剂被封装在所述双层内。
79.权利要求1-69中任一项的纳米颗粒，其中所述纳米颗粒包含抗原。
80.权利要求79的纳米颗粒，其中所述抗原是疫苗。
81.权利要求79或80的纳米颗粒，其中所述抗原是蛋白质。
82.权利要求79或80的纳米颗粒，其中所述抗原是减毒病毒。
83.权利要求79-82中任一项的纳米颗粒，其中所述抗原被封装在所述纳米颗粒内。
84.权利要求79-83中任一项的纳米颗粒，其中所述多种类脂质形成双层并且所述抗原被封装在所述双层内。
85.权利要求1-69中任一项的纳米颗粒，其中所述纳米颗粒包含核酸。
86.权利要求85的纳米颗粒，其中所述核酸是dna或rna。
87.权利要求85的纳米颗粒，其中所述核酸是rna。
88.权利要求87的纳米颗粒，其中所述rna是mrna。
89.权利要求88的纳米颗粒，其中当所述mrna接触细胞时，所述mrna诱导属于癌细胞的蛋白质的合成。
90.权利要求89的纳米颗粒，其中所述癌细胞是膀胱癌细胞、乳腺癌细胞、脑癌细胞、骨癌细胞、宫颈癌细胞、结肠直肠癌细胞、头癌细胞、颈癌细胞、肾癌细胞、肝癌细胞、肺癌细胞、淋巴瘤细胞、间皮瘤细胞、骨髓瘤细胞、前列腺癌细胞、皮肤癌细胞、甲状腺癌细胞、卵巢癌细胞或子宫癌细胞。
91.权利要求88的纳米颗粒，其中当所述mrna接触细胞时，所述mrna诱导属于病毒的蛋白质的合成。
92.权利要求91的纳米颗粒，其中所述病毒是丙型肝炎、诺如病毒、胡宁病毒、登革热病毒、冠状病毒、人类免疫缺陷病毒、单纯疱疹、禽流感、水痘、唇疱疹、普通感冒、腺热、流感、麻疹、腮腺炎、咽炎、肺炎、风疹、严重急性呼吸综合征以及下呼吸道或上呼吸道感染(例如呼吸道合胞病毒)。
93.权利要求92的纳米颗粒，其中所述病毒是流感病毒。
94.权利要求92的纳米颗粒，其中所述病毒是人类免疫缺陷病毒。
95.权利要求92的纳米颗粒，其中所述病毒是冠状病毒。
96.权利要求95的纳米颗粒，其中所述冠状病毒是sars-cov-2。
97.权利要求96的纳米颗粒，其中所述sars-cov-2是sars-cov-2的阿尔法、贝塔、伽玛、德尔塔、奥密克戎或ba.2毒株。
98.权利要求66或67的纳米颗粒，其中当所述mrna接触细胞时，所述mrna诱导sars-cov-2的刺突蛋白的合成。
99.权利要求85的纳米颗粒，其中所述核酸与序列-表1、序列-表2、或序列-表3中列举的任何一个序列具有至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99...
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