LGALS3BP抗体-药物-偶联物及其用于癌症的治疗的用途制造技术

本发明专利技术涉及特异性靶向LGALS3BP的特定类型的非内化结合部分‑药物‑偶联物。从一个方面，本发明专利技术涉及包括能够结合LGALS3BP的抗体的抗体‑药物‑偶联物，所述抗体偶联至细胞毒性药物。本发明专利技术还包括表达LGALS3BP的癌症的治疗方法，包括将公开的药物偶联物和药物制剂施用至患者。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】LGALS3BP抗体-药物-偶联物及其用于癌症的治疗的用途说明书
本专利技术涉及能够结合LGALS3BP的结合部分-药物-偶联物。从一个方面，本专利技术涉及包括能够结合至LGALS3BP的非内化抗体的抗体-药物-偶联物，所述抗体被偶联至细胞毒性药物。本专利技术还包括表达LGALS3BP的癌症的治疗方法和所述抗体-药物-偶联物用于治疗表达LGALS3BP的癌症的用途。
技术介绍
细胞毒性剂的使用是癌症和其他病理学病况的医学治疗的基础。尽管这些试剂优先地在肿瘤位点积聚，但是一定数量到达健康器官，引起细胞毒性副作用。避免或限制细胞毒性剂缺乏选择性的一种可能的解决方案是将这些试剂偶联至抗体，以形成抗体-药物偶联物(ADC)，其特异性识别癌细胞类型特有的在细胞表面表达的靶抗原或在癌细胞类型中以更高水平表达的靶抗原。不幸地，ADC方法已经遇到了一些技术难题。ADC方法的第一个缺点是靶已经被限于在ADC结合后内化的靶。在一些情况中，即使ADC的靶存在于细胞表面上，也不会发生内化。这使得ADC方法为细胞类型特异性的并且为靶特异性的。使这更进一步复杂化的是靶被表达并且发生内化，但是内化是在没有发生药物抗体解离的区室内的情况，从而使药物无效。ADC方法遇到的另一个困难涉及在细胞内可递送多少活性药物。通常，在细胞表面上只有少量拷贝的每种不同疾病特异性的抗原结合位点，并且可连接至单个抗体而不干扰抗原(靶)结合的药物分子的数量是相对低的(每个抗体在2到10之间，平均4)。这两个因素的结合已经使得ADC方法仅当使用非常有效的(通常非常有毒的)药物时才实用。考虑到所有这些约束，不足为奇的是只有少数ADC用于肿瘤学：吉姆单抗奥佐米星(Gemtuzumabozogamicin)本妥昔单抗维多汀(brentuximabvedotin)曲妥珠单抗美坦辛(trastuzumabemtansine)(KadcylaTM)和伊诺妥珠单抗奥佐米星(Inotuzumabozogamicin)已在市场上出售。因此，继续需要避免这些要求和/或克服现有方法的困难和缺点的改进的ADC。最近，已经研究了不需要被癌细胞内化以便杀死或抑制它们的ADC的类型。这些非内化ADC靶向作为肿瘤细胞周围基质(环境)的结构组分的抗原。实例是基于靶向包含额外结构域A的纤连蛋白剪接变体的抗体和靶向腱生蛋白C(REFS)的抗体的那些。人结合凝集素半乳糖苷的可溶性3-结合蛋白(LGALS3BP)为本专利技术的靶抗原。先前描述的鼠抗LGALS3BP(也称为90K)(WO2010/097825A1)已经被人源化并且命名为1959。在本专利技术中，抗体已经通过用3个丝氨酸替代3个半胱氨酸进一步工程化。所得ADC能够将足够的细胞毒性药物递送至靶细胞，为癌症提供创新和有效的治疗。LGALS3BP，也称为90K和Mac-2结合蛋白，是由约90kDa的亚基组成的高度糖基化的大寡聚人蛋白。该蛋白最初是从人乳腺癌细胞的条件培养基中分离出来的(1)。在功能上，LGALS3BP已经显示介导粘附过程，包括同型细胞粘附和细胞至细胞外基质(ECM)粘附(2)。最近，该蛋白已经显示通过不依赖于血管内皮生长因子(VEGF)使用的途径刺激肿瘤血管生成(3)。已经鉴定了LGALS3BP的几种内源性配体，包括半乳凝素(4)、整合素(5)、四次跨膜蛋白(6)，ECM蛋白胶原IV、V和VI、纤连蛋白和巢蛋白(7)，内皮唾液酸蛋白(8)和CD33相关的结合唾液酸的免疫球蛋白样凝集素(Siglecs)(9)。这些配体中的一些是癌细胞质膜的稳定组分。例如，已经报告了在结肠直肠癌中发生四次跨膜蛋白CD9/CD82网与LGALS3BP的相互作用(10)。而且，已经报告了数据显示LGALS3BP与半乳凝素-3和半乳凝素-1的膜残基相互作用以促进相邻的黑素瘤细胞的同型聚集(11)。这些相互作用中的大多数最终确定为肿瘤进展和转移形成(2)。发现LGALS3BP在许多人癌症中被上调，人癌症包括乳腺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、胸膜间皮瘤、黑素瘤、胰腺癌、神经母细胞瘤(9)。LGALS3BP是分泌蛋白。特别地，肿瘤细胞产生并且分泌升高量的LGALS3BP。血清和肿瘤组织二者中升高水平的LGALS3BP已经与受不同类型的恶性肿瘤影响的患者的更短生存期、转移的发生或降低的对化学疗法的反应显著地相关(2)。受表达LGALS3BP的癌症影响的大多数患者具有不良的预后。已经研究了称为SP-2的鼠形式或称为1959的人源化变体的抗LGALS3BP抗体的抑制作用。已经聚焦在使用未偶联的抗体以中和LGALS3BP的粘附特性和促血管生成特性，因此抑制人癌症的生长和进展。然而，这种方法的一个主要缺点是对肿瘤生长的仅部分抑制作用(12)。因此，本领域需要开发更有效的方法来中和表达LGALS3BP的癌症的生长。
技术实现思路
本专利技术涉及特定类型的非内化药物偶联物，尤其是靶向LGALS3BP的ADC，其中这种偶联物当结合至表达LGALS3BP的肿瘤细胞时表现出细胞毒性作用并且杀死表达LGALS3BP的肿瘤细胞。本专利技术进一步提供了用于治疗患者中的表达LGALS3BP的癌症的方法。通常，该方法包括将有效量的包括结合至LGALS3BP的抗体的ADC施用至患者。抗体偶联至作为细胞毒性剂并且杀死肿瘤细胞的药物。在某些实施方式中，抗体为针对LGALS3BP的单克隆抗体。在其他实施方式中，重链可变区与SEQIDNO:1中示出的氨基酸序列具有至少80％的序列同一性，优选地至少90％的序列同一性，并且轻链可变区与SEQIDNO:2中示出的氨基酸序列具有至少80％的序列同一性，优选地至少90％的序列同一性。在另一实施方式中，抗体源自人源化抗体1959，其中抗体1959的铰链区的在220、226和229位置的半胱氨酸被丝氨酸替换，而形成1959-sss抗体。在示例性实施方式中，抗体-药物偶联物为1959-sss-DM1、1959-sss-DM3和1959-sss-DM4。本专利技术进一步提供了包括上面指示的ADC和药学上可接受的载体的药物组合物。本专利技术进一步提供了治疗需要其的患者中的表达LGALS3BP的癌症的方法，包括将上面指示的ADC施用至所述患者。本专利技术进一步提供了治疗表达LGALS3BP的癌症的方法，其中所述癌症选自由结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、癌、黑素瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤和淋巴瘤组成的组中。本专利技术进一步提供了上面指示的抗体-药物偶联物用于疗法。本专利技术进一步提供了上面指示的抗体-药物偶联物在制造药物中的用途。本专利技术进一步提供了上面指示的用途，其中所述用途是用于治疗表达LGALS3BP的癌症，并且其中所述癌症选自由结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、癌、黑素瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤和淋巴瘤组成的组中。本专利技术进一步提供了编码抗LGALS3BP抗体的核酸，其中人源化抗体1959的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式B-D的靶向治疗剂或其药学上可接受的盐，其中，/nB为对癌症相关蛋白特异性的非内化结合部分；并且/nD为细胞毒性药物部分。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180412 EP 18166980.51.一种式B-D的靶向治疗剂或其药学上可接受的盐，其中，
B为对癌症相关蛋白特异性的非内化结合部分；并且
D为细胞毒性药物部分。


2.根据权利要求1所述的靶向治疗剂，其中所述结合部分B不为抗体或抗体片段。


3.根据权利要求1或2所述的靶向治疗剂，其中所述癌症相关蛋白为分泌的LGALS3BP。


4.根据前述权利要求中任一项所述的靶向治疗剂，其中所述结合部分B为具有两个或更多个用于结合至靶实体的配体的多价结合部分。


5.根据权利要求1所述的靶向治疗剂，其中所述结合部分B包括非内化抗体，比如非内化IgG或scFv或Fab或SIP或双抗体。


6.根据权利要求5所述的靶向治疗剂，其中所述非内化抗体为对LGALS3BP特异性的。


7.根据前述权利要求中任一项所述的靶向治疗剂，其中所述细胞毒性药物部分D选自微管蛋白破坏剂，例如美登木素生物碱，尤其是DM1、DM3和DM4。


8.根据前述权利要求中任一项所述的治疗剂，其中所述非内化结合部分B通过连接体偶联至所述细胞毒性药物部分D。


9.根据权利要求8所述的靶向治疗剂，其中所述连接体包括用于通过二硫键结合至所述药物部分的半胱氨酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·卡鹏，F·詹桑蒂，R·伊波利蒂，R·金泰尔，S·亚科贝利，E·皮科罗，S·庞齐亚尼，G·萨拉，
申请(专利权)人：米迪亚制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT