嘧啶衍生物类间变性淋巴瘤激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)所示的嘧啶衍生物类间变性淋巴瘤激酶抑制剂或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，其中R1、R2、R3、R4、R5和A环如说明书中所定义。本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物在制备治疗和/或预防由间变性淋巴瘤激酶介导的癌症相关疾病的药物中的应用。。

【技术实现步骤摘要】
嘧啶衍生物类间变性淋巴瘤激酶抑制剂
本专利技术属于医药
，具体涉及嘧啶衍生物类间变性淋巴瘤激酶抑制剂或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物在制备治疗和/或预防由间变性淋巴瘤激酶介导的癌症相关疾病的药物中的应用。
技术介绍
间变性淋巴瘤激酶(Anaplasticlymphomakinase，ALK)是受体酪氨酸激酶家族成员，可通过自身磷酸化募集下游蛋白，进而表达特定的基因，调节细胞代谢和生长。间变性淋巴瘤激酶最早发现于间变性大细胞淋巴瘤(Anaplasticlargecelllymphoma，ALCL)中，后来发现在非小细胞肺癌(NSCLC)中亦有高表达。ALK的小分子抑制剂可以影响肿瘤细胞的生长，起到抗肿瘤的作用，但已有大量临床证明一代ALK抑制剂Crizotinib，容易产生耐药性，因此，设计并筛选对Crizotinib产生耐药的患者也有良好的疗效的二代ALK抑制剂，具有显著的临床意义。目前已知的ALK抑制剂包括Crizotinib(辉瑞公司)、Alectinib(即CH5424802，Roche)、Ceritinib(即LDK378，Novartis)、AZD-3463(AstraZeneca)。因此，通过化合物结构修饰寻找新的化合物结构，努力改善化合物的理化性质，提高成药性，如提高化合物的生物利用度，来寻找对ALK突变有活性的小分子抑制剂，对于临床上因ALK突变引起的疾病的治疗，具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术以开发针对ALK的小分子抑制剂为目标，专利技术了对治疗和/或预防ALK介导的癌症相关疾病具有良好效果的嘧啶衍生物类间变性淋巴瘤激酶抑制剂。具体的技术方案为如下：1.通式(Ⅰ)所示的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物：其中，R1选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、磺酰基C1-6烷基或3～8元环烷基；R2和R3分别独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基磺酰基、(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基氨基C1-6烷基磺酰基、(C1-6烷基)2氨基C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C2-8烯基、羧基C2-8烯基、羟基C2-8烯基、C2-8炔基、羟基C2-8炔基或羧基C2-8炔基；R4选自氢或C1-6烷基；R5选自氢、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基氨基或(C1-6烷基)2氨基；A环连同与之相连的苯环形成苯并3～8元杂环基，所述的3～8元杂环基可任选被1～3个q1取代，其中q1选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C2-8烯基、C2-8炔基或3～8元杂环基。2.如技术方案1所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，其中，R1选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、磺酰基C1-4烷基或3～6元环烷基；R2和R3分别独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷基氨基磺酰基、(C1-4烷基)2氨基磺酰基、C1-4烷基氨基C1-4烷基磺酰基、(C1-4烷基)2氨基C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、C2-6烯基、羧基C2-6烯基、羟基C2-6烯基、C2-6炔基、羟基C2-6炔基或羧基C2-6炔基；R4选自氢或C1-4烷基；R5选自氢、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基氨基或(C1-4烷基)2氨基；A环连同与之相连的苯环形成苯并3～8元杂环基，所述的3～8元杂环基可任选被1～2个q1取代，其中q1选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、C2-6烯基、C2-6炔基或3～6元杂环基。3.如技术方案2所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，其中，R1选自氢、羟基、氰基、卤素原子或C1-4烷基；R2选自氢或C1-4烷基；R3选自氢、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基或羟基C1-4烷氧基；R4选自氢或C1-4烷基；R5选自氢或C1-4烷基；A环连同与之相连的苯环形成苯并4～7元杂环基，所述的4～7元杂环基可任选被1～2个q1取代，其中q1选自C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基C1-4烷基或C1-4烷基羰基。4.如技术方案3所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，其中，R1选自卤素原子；R2选自氢或C1-4烷基；R3选自C1-4烷氧基；R4选自氢或C1-4烷基；R5选自氢或C1-4烷基；A环连同与之相连的苯环形成苯并5～6元杂环基，所述的5～6元杂环基可任选被1～2个q1取代，其中q1选自C1-4烷氧基C1-4烷基或C1-4烷基羰基。5.如技术方案4所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，其中，A环连同与之相连的苯环形成苯并5～6元含氮杂环基，所述的5～6元含氮杂环基可任选被1个q1取代，其中q1选自C1-4烷氧基C1-4烷基或C1-4烷基羰基。6.如技术方案5所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，其中，A环连同与之相连的苯环形成苯并5～6元含1～2个氮原子的杂环基，所述的5～6元含1～2个氮原子的杂环基可任选被1个q1取代，其中q1选自C1-4烷氧基C1-4烷基或C1-4烷基羰基。7.如技术方案6所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，其中，A环连同与之相连的苯环形成苯并5～6元含1个氮原子的杂环基，所述的5～6元含1个氮原子的杂环基可任选被1个q1取代，其中q1选自C1-4烷氧基C1-4烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(Ⅰ)所示的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物：其中，R1选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、羟基C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、磺酰基C1‑6烷基或3～8元环烷基；R2和R3分别独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、氨基C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷基氨基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷基硫基、C1‑6烷基磺酰氨基、C1‑6烷基氨基磺酰基、(C1‑6烷基)2氨基磺酰基、C1‑6烷基氨基C1‑6烷基磺酰基、(C1‑6烷基)2氨基C1‑6烷基磺酰基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C1‑6烷氧基C1‑6烷氧基、羟基C1‑6烷氧基、C2‑8烯基、羧基C2‑8烯基、羟基C2‑8烯基、C2‑8炔基、羟基C2‑8炔基或羧基C2‑8炔基；R4选自氢或C1‑6烷基；R5选自氢、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑6烷基氨基或(C1‑6烷基)2氨基；A环连同与之相连的苯环形成苯并3～8元杂环基，所述的3～8元杂环基可任选被1～3个q1取代，其中q1选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、C1‑6烷基羰基、C2‑8烯基、C2‑8炔基或3～8元杂环基。...

【技术特征摘要】
2014.02.28 CN 20141007290831.通式(Ⅰ)所示的化合物或者其药学上可接受的盐：其中，R1选自卤素原子；R2选自氢或C1-4烷基；R3选自C1-4烷氧基；R4选自氢或C1-4烷基；R5选自氢或C1-4烷基；A环连同与之相连的苯环形成苯并5～6元含氮杂环基，所述的5～6元含氮杂环基可任选被1～2个q1取代，其中q1选自C1-4烷基羰基。2.如权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐：其中，A环连同与之相连的苯环形成苯并5～6元含1～2个氮原子的杂环基，所述的5～6元含1～2个氮原子的杂环基可任选被1个q1取代，其中q1选自C1-4烷基羰基。3.如权利要求2所述的化合物或者其药学上可接受的盐：其中，A环连同与之相连的苯环形成以下基团：4.如权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐，所述化合物选自：5.如权利要求1-4任一权利要求所述的化合物或者其药学上可接受的盐与一种或多种药用载体的药物组合物，可以制成药学上可接受的任一剂型。6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于还可含有一种或多种抗肿瘤剂和免疫抑制剂，所述的抗肿瘤剂和免疫抑制剂选自甲氨蝶呤、卡培他滨、吉西他滨、去氧氟尿苷、培美曲塞二钠、帕...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴永谦，
申请(专利权)人：山东轩竹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37