可利霉素在抗结核分枝杆菌感染中的应用制造技术

本发明专利技术涉及可利霉素在抗结核杆菌感染中的应用，其主要步骤是，以临床一线抗结核药异烟肼和利福霉素作为对照，采用绝对浓度法进行可利霉素抗结核分枝杆菌活性测定，结果表明，可利霉素对临床分离的结核分枝杆菌包括耐药菌的活性，明显优于临床一线对照药异烟肼和利福霉素，有望发掘出可利霉素在治疗结核菌感染疾病中的新用途。

【技术实现步骤摘要】

：本专利技术涉及大环内酯类抗生素在治疗结核杆菌感染中的应用。技术背景：结核病是由结核分枝杆菌(MTB)感染引起的慢性传染病，主要累及肺，是传染病中单一导致死亡人数最多的疾病。结核病多见于免疫功能低下人群，也是最常见的与艾滋病相关的一种机会感染性疾病。据世界卫生组织(WHO)报告，全世界每年有800万-1000万肺结核新发病例，有300万～400万人死于结核病，且以发展中国家患者为甚。另据预测，2000-2020年将有约10亿人被感染，3500万人死于结核病。与此同时，MTB耐药性逐年增加，将成为全球控制结核病的一大威胁。我国是全球结核病高发的22个国家之一，活动性结核病患者数居世界第二位，且流行的特点呈现高感染率、高患病率、高耐药率和高死亡率，全国200万MTB阳性患者中，有1/4以上为结核菌耐药患者。目前，临床常用治疗结核病的一线药物(具有明确的抗结核分枝杆菌活性)有：利福平、异烟肼、链霉素、乙胺丁醇和吡嗪酰胺等5种。然而这些药物不良反应多，杀菌作用有限，疗程较长，通常使用6个月以上，患者依从性差。二线抗结核药物(对结核分枝杆菌具抑菌作用)有：卷曲霉素、乙硫异烟胺、对氨基水杨酸、环丝氨酸、环丙沙星、阿米卡星和卡那霉素等，而这些药物不良反应较大，治疗时间更长(18～24个月)，花费昂贵，治愈率也更低。值得关注的是，临床研究表明，一线抗结核药物均可对肝脏造成损害，如异烟肼的不良反应为周围神经炎、肝毒性、中枢神经系统障碍及过敏反应；利福平的不良反应有肝毒性、消化道不适、神经系统症状和过敏反应；乙胺丁醇的不良反应主要为视神经毒性；吡嗪酰胺的不良反应为出现皮肤黄染和血尿酸增高；链霉素毒性及细菌耐药性问题严重限制了其应用，因与其它药物联用可减少细菌耐药性的发生率，尽管临床应用不多，但仍用作抗结核病的一线药物。[朱珊梅海峡药学2010，22(2)：123-125]。另据报道，2010年，对518株临床分离结核分枝杆菌的研究表明，在一线药物中，对异烟肼的耐药率最高达到53.67％，对链霉素耐药率为45.95％；在二线药物中，对氧氟沙星耐药率达39.77％，对阿米卡星耐药率为15.83％，对卷曲霉素耐药率为21.81％；在321株对一种及以上一线药物的耐药菌株中，对氧氟沙星耐药高达57.01％，对阿米卡星和卷曲霉素耐药率分别为25.55％和33.02％；在217株多重耐药株中，对氧氟沙星耐药率达72.35％[刘一典等2010中国防痨协会临床基础专业学术大会汇编274-275页]。这对我国结核病控制工作，特别是耐多药结核病控制工作的实施带来严峻的挑战。因此，尽快寻找抗结核分支杆菌特别是抗多重耐药菌株的替代产品已经刻不容缓了。新大环内酯类药物克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素为十四元环红霉素的衍生物，其抗菌作用机制与上述一线、二线抗结核药物不同，是与菌体内核糖体的50S亚基可逆性结合，干扰蛋白质的合成。国内有报道称，克拉霉素对敏感结核分枝杆菌的MIC为0.25-2.0微克/毫升，对耐药菌的MIC为2.0-32微克/毫升；阿奇霉素抗结核分枝杆菌的MIC为128微克/毫升[唐神结，抗结核药物研究最新进展，中国防痨杂志，2006年28卷增刊1-3页]。据国外报道，克拉霉素对M.tuberculosisH37Rv(ATCC27294)的MIC为6微克/毫升；阿奇霉素的MIC为95微克/毫升[KanakeshwariFalzarietal:InvitroandinvivoactivitiesomacrolidederivativesagainstMycobacteriumtuberculosis.Antimicrob.AgentsandChemother.2005,49(4):1447-1454]；罗红霉素的MIC≥64微克/毫升。此类药物并未被列入临床治疗结核分枝杆菌感染的药物，但有临床上单独或与抗结核药物合并使用治疗耐多药结核菌感染疾病的报道[许丽等深圳市住院病人抗结核相关抗菌药物应用调查中国防痨杂志2010，32(3)：151-154]。研究证明，16元环与14元环大环内酯类抗生素具有相类似的抗菌作用机制。此类药物对结核分枝杆菌活性低，如对M.tuberculosisH37Rv(ATCC27294)，泰洛菌素的MIC为58.6微克/毫升，螺旋霉素和麦迪霉素均>100微克/毫升[KanakeshwariFalzarietal:InvitroandinvivoactivitiesofmacrolidederivativesagainstMycobacteriumtuberculosis.Antimicrob.AgentsandChemother.2005,49(4):1447-1454]。因此，迄今为止，国内外尚无此类抗生素用于临床治疗结核病的相关报道。本实验室研制的一种新型16元环大环内酯类抗生素-可利霉素(原用名生技霉素、必特螺旋霉素)，系以异戊酰螺旋霉素为主组分的4”-酰化螺旋霉素，其作用机制是通过与细菌核糖体结合而抑制其蛋白质合成。体内外试验结果表明，可利霉素对革兰阳性菌，尤其对某些耐药菌(如耐β-内酰胺金葡菌、耐红霉素金葡菌等)有效，与同类药无明显的交叉耐药性。与此同时，它对支原体、衣原体有很好的抗菌活性，对部分革兰阴性菌也有抗菌作用，且对弓形体、军团菌等亦有良好抗菌效果[王以光等，“必特螺旋霉素及其在抗感染性疾病中的应用”，2003年12月23日，中国专利技术专利：ZL200310122420.9]。可利霉素具有良好的组织渗透性，其体内抗菌活性明显优于体外，且具有潜在的免疫调节作用。通过I、II、III期临床研究，证明可利霉素是一种使用安全疗效显著的抗生素。为了进一步发掘潜在功效，扩大可利霉素临床适应症和使用范围，近年来，本实验室以临床常用的抗结核病相关一线药物为对照，进行了可利霉素抗结核分枝杆菌活性测定的系列研究，结果表明，所述可利霉素对临床分离的结核分枝杆菌中显示活性的菌株有效数，均优于对照组，提示其有望在治疗某些耐药结核分支杆菌感染疾病中得到应用。本专利技术所述可利霉素在抗结核分枝杆菌感染中的应用，迄今尚未见有国内外的相关报道。
技术实现思路
：本专利技术的目的是，提供可利霉素对临床分离结核分枝杆菌活性的系列检测实验研究，以证明其可能具有治疗结核杆菌感染疾病的新用途。本专利技术的主要步骤是，采用绝对浓度法对临床分离的结核杆菌，进行可利霉素抗结核分枝杆菌活性测定，并以临床使用的抗结核病一线药物异烟肼和利福霉素作为对照。实验结果表明，可利霉素对临床分离的240株结核分枝杆菌中本文档来自技高网...

【技术保护点】
可利霉素在制备抗结核分枝杆菌感染药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.可利霉素在制备抗结核分枝杆菌感染药物中的应用。
2.以可利霉素为有效成分与药学上可接受的载体组成的组合物在制备抗结核分枝杆
菌感染...

【专利技术属性】
技术研发人员：王以光，姜洋，赵小峰，赫卫清，
申请(专利权)人：沈阳同联集团有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁;21