异戊酰螺旋霉素ＩＩ的分离制备及其应用制造技术

本发明专利技术涉及抗生素的分离及其在抗感染性疾病中的应用，特别涉及异戊酰螺旋霉素ＩＩ单组分化合物；经样品粗分离、高效纯化、样品后处理等，采用高效液相色谱对可利霉素样品进行分离，获得异戊酰螺旋霉素ＩＩ化合物纯品；生物学试验结果表明，所说组分ＩＩ化合物的抗菌活性优于可利霉素，明显优于对照组，其为研制临床有效的异戊酰螺旋霉素ＩＩ单组分抗生素奠定了基础。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及抗生素的分离及其在抗感染性疾病中的应用，特别涉及异戊酰螺旋霉素单组分。
技术介绍
可利霉素是利用基因工程技术研制的新型螺旋霉素衍生物，原命名为必特霉素， 曾用名为生技霉素。根据 〃 中国药品通用名称命名原则 〃 ，经国家药典委员会技术审核及研究确定，必特霉素的中文通用名称更改为可利霉素，英文名称 为Calimycin。 可利霉素为基因工程菌发酵产物，其化学结构是以4〃 -异戊酰螺旋霉素为主成分，包括4〃 _异戊酰螺旋霉素1、11、111，其次还含有约6种4〃 -位羟基酰基化的螺旋霉素，故其化学名统称为4〃酰化螺旋霉素。 可利霉素主成分的化学结构如式(1)所示(1) 其中R = H， COCH3、 COCH2CH3 ;R' = COCH2CH (CH3) 2、 COCH2CH (CH3) 2、 COCH2CH (CH3) 2 可利霉素为16元环大环内酯类抗生素，其作用机制是通过与细菌核糖体结合而 抑制其蛋白质合成。 体外试验结果表明，可利霉素对革兰阳性菌、尤其对某些耐药菌(如耐13-内 酰胺金葡菌、耐红霉素金葡菌等)有效，与同类药无明显的交叉耐药性。同时它对支原 体、衣原体有很好的抗菌活性，对部分革兰阴性菌也有抗菌活性，且对弓形体、军团菌等有 良好抗菌活性和组织渗透性，还有潜在的免疫调节作用。其体内抗菌活性明显优于体外 。临床研究表明，每日服用可利霉素片剂0. 2-0. 4g 5-7天，可适用于 治疗化脓性链球菌引起的急性细菌性咽炎、急性化脓性扁桃体炎；敏感细菌引起的细菌性 鼻窦炎、急性支气管炎；肺炎链球菌、流感嗜血杆菌以及肺炎支原体所致的轻症肺炎；支原 体、衣原体引起的非淋球菌性尿道炎；敏感细菌引起的皮肤软组织感染、牙周炎、中耳炎等 感染性疾病。其总有效率为87. 76%，可利霉素的不良反应率低。 临床研究证明，可利霉素是一个口服安全有效的抗生素。然而，由于可利霉素本身 是多组分药物，经过发酵得到的产品，在发酵过程产生的多种杂质，给组分定量测定带来一 定困难。目前建立的高效液相色谱峰高计算法，能将可利霉素样品中几对难分离的物质如3异戊酰螺旋霉素II与(异)丁酰螺旋霉素III、(异)丁酰螺旋霉素II与丙酰螺旋霉素ni、丙酰螺旋霉素in与其前面的小组分、丙酰螺旋霉素ii与乙酰螺旋霉素in的分离，度达到中国药典规定的1. 5以上；而乙酰螺旋霉素III与其前面的小组分的分离度为1. 2。 目前建立的可利霉素片剂质控标准，系采用高效液相分析峰高计算法，测定可利霉素9个 酰化螺旋霉素组分，其中异戊酰螺旋霉素(I+II+III)总含量应不低于65%;酰化螺旋霉素 总含量应不低于80%。尽管按照目前的片剂生产工艺，可以得到产品组分比例可控、质量稳 定的可利霉素，然而，为了改进提取纯化工艺、简化质量检测过程、提高临床治疗效果，有必 要研制异戊酰螺旋霉素主要单一组分的注射制剂。尤其对于临床危重病人或不宜口服用药 的病人，注射给药见效迅速，更易接受。对于发酵产生的多组分抗生素，按照化学药品质控 方法很难控制其质量，而且任何细小的变化，均有可能导致物质基础的变化，增加终产品质 控标准的难度，引发不可预测的用药不良反应。所以通过发酵产生的多组分抗生素注射剂 迄今尚不多见。 药代动力学研究结果表明，可利霉素中具活性的有效组分主要为异戊酰螺旋霉素 I、 II、 III。可利霉素进入体内后很快代谢为螺旋霉素，以母体药物异戊酰螺旋霉素I、 II、 III和活性代谢物螺旋霉素I、 II、 III的AUC。—t总和计算，其口服绝对生物利用度平均为 91.6%。文献报道，螺旋霉素人体口服绝对生物利用度为30-40% 。说明异戊酰螺旋霉素的结构明显改 善了活性成分螺旋霉素的生物利用度。单次服药可利霉素消除较慢，T力e在23-27小时之 间。 本专利技术人惊讶的发现，可利霉素的主要组分异戊酰螺旋霉素II具有更加优良的 抗感染活性，为此本专利技术提供异戊酰螺旋霉素II在制备抗感染药物中的应用。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种异戊酰螺旋霉素II化合物及其药物组合物，以及其在 抗感染治疗中的应用。本专利技术将异戊酰螺旋霉素II化合物制备成一种生产工艺简化、质量 标准易控，药物效果优良的单组分抗生素。 本专利技术的异戊酰螺旋霉素II化合物，具有以下结构 (1)其中R = C0CH3， R' = C0CH2CH(CH3)2 本专利技术提供了异戊酰螺旋霉素II的结构确定； 本专利技术还提供了异戊酰螺旋霉素II的制备方法，其包括以下步骤按照专利制备可利霉素，样品粗分离，高效纯化，样品后处理等，优选采用高效液相 色谱对可利霉素样品进行分离，获得异戊酰螺旋霉素II化合物纯品。 本专利技术提还提供了异戊酰螺旋霉素II抗细菌、抗支原体及衣原体活性测定。 本专利技术还提供用本专利技术的异戊酰螺旋霉素II作为药物活性物质制备的药物组合 物，异戊酰螺旋霉素II在药物组合物中所占重量百分比可以是0. 01-99. 99%，其余为药物 可接受的载体。本专利技术的药物组合物，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的 单位，如片剂的每片，胶囊的每粒，口服液的每瓶，注射剂的每支等。 本专利技术的药物组合物可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括片剂、糖衣片剂、 薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸 剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴 齐U、贴剂。本专利技术的制剂，优选的是注射剂型，如水针，粉针，输液等剂型。 本专利技术的药物组合物，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充 剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。 适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包 括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬 脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。 可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活 性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。 口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂， 或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含 有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基 纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉 伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性 酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需 要，可含有常规的香味剂或着色剂。 对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本专利技术的活性物质和无菌载体。根据载体 和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载 体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉齐U、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这 种组合物冰冻，并在真空下将水除去。 本专利技术的药物组合物，在制备成药剂时可选择本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有异戊酰螺旋霉素醇Ⅱ化合物的药物组合物，所述异戊酰螺旋霉素Ⅱ化合物具有以下结构：＊＊＊（１）其中：Ｒ＝ＣＯＣＨ↓［３］，Ｒ′＝ＣＯＣＨ↓［２］ＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：姜洋，梁鑫淼，金郁，郝玉有，徐霈名，张海平，
申请(专利权)人：沈阳同联集团有限公司，
类型：发明
国别省市：89[中国|沈阳]