冬凌草甲素缓释脂质体及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂领域，涉及一种冬凌草甲素缓释脂质体及其制备方法。具体地，所述脂质体以PEG修饰的脂质体作为药物载体，以冬凌草甲素为活性成分，另外还包含抗氧剂、局部止痛剂、pH值调节剂、赋形剂。本发明专利技术制备的脂质体粒径在50-150nm之间，制备过程简单快捷，制备周期短，载药量高，一方面可以使药物富集于肝、脾、肺和骨髓等组织器官的，起到靶向杀灭癌细胞的作用，另一方面可以延长药物在靶向器官的作用时间，减少给药剂量，从而提高生物利用度和降低毒性。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术属于药物制剂领域，涉及一种。具体地，所述脂质体以PEG修饰的脂质体作为药物载体，以冬凌草甲素为活性成分，另外还包含抗氧剂、局部止痛剂、pH值调节剂、赋形剂。本专利技术制备的脂质体粒径在50-150nm之间，制备过程简单快捷，制备周期短，载药量高，一方面可以使药物富集于肝、脾、肺和骨髓等组织器官的，起到靶向杀灭癌细胞的作用，另一方面可以延长药物在靶向器官的作用时间，减少给药剂量，从而提高生物利用度和降低毒性。【专利说明】
： 本专利技术属于药物制剂领域，涉及一种。
技术介绍
： 冬凌草为唇形科香茶菜属植物碎米亚的干燥全草，具有清热解毒、消炎止痛、抗肿 瘤之功效，用于治疗咽喉肿痛、扁桃体炎，对食管癌、肝癌、肺癌等多种癌症患者有缓解症状 并延长生存时间的作用。冬凌草甲素是从冬凌草中提取出来的一种二萜类化合物，占冬凌 草有效成分的90%以上，是其抗肿瘤的主要活性成分，对多种癌细胞具有很强的抑制杀灭 作用。 冬凌草甲素水溶性差，目前市场上主要采用有机溶剂加表面活性物质增加冬凌草 甲素的溶解度，静脉滴注易引起血管炎、疼痛等不良反应，而口服制剂仅有冬凌草甲素粗提 取物片剂，药物含量少，生物利用度低。因此，研发新的给药剂型是提高冬凌草甲素利用度 的有效途径。 脂质体生物学定义：当两性分子如磷脂和鞘脂分散于水相时，分子的疏水尾部倾 向于聚集在一起，避开水相，而亲水头部暴露在水相，形成具有双分子层结构的封闭囊泡， 称为脂质体。脂质体是一种人工膜，直径25?lOOOOnm不等，具有类细胞结构，进入体内主 要被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药 物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中蓄积，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗 剂量和降低药物的毒性，而通过亲水聚乙二醇化学修饰脂质体表面可以延长脂质体在体内 的滞留时间，从而进一步延长药物的作用时间，提高生物利用度。
技术实现思路
： 本专利技术的目的在于提供一种，克服冬凌草甲 素现有应用的缺点。具体地，是以PEG修饰的脂质体作为药物载体，以冬凌草甲素为活性成 分，另外加入抗氧剂、局部止痛剂、pH值调节剂、赋形剂，制备而成。本专利技术制备的脂质体粒 径在50-150nm之间，制备过程简单快捷，制备周期短，载药量高。通过此法制备的冬凌草甲 素脂质体，通过鼻腔、肌肉或静脉注射给到人体，一方面可以是药物富集于肝、脾、肺和骨髓 等组织器官的，起到靶向杀灭癌细胞的作用，另一方面可以延长药物在靶向器官的作用时 间，减少给药剂量，从而提高生物利用度和降低毒性。 本专利技术制备冬凌草甲素缓释脂质体，以PEG修饰的脂质体由PEG-磷脂类和胆固醇 组成，其比例为1:1-5:1，PEG-磷脂类选自PEG-二棕榈酰磷脂酰胆碱（PEG-DPPC)、PEG-二 棕榈酰磷脂酰乙醇胺（PEG-DPPE)、PEG-二硬脂酰磷脂酰胆碱（PEG-DSPC)其中的一种或多 种的混合物。抗氧剂选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠。局部止痛剂选自苯甲醇、盐酸普鲁卡因、 利多卡因、三氯叔丁醇其中的一种或其混合物。赋形剂选自甘露醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖其 中的一种或其混合物。pH值调节剂选自盐酸缓冲液、磷酸缓冲液、醋酸缓冲液、枸橼酸缓冲 液等，调节pH为5. 0至6. 5之间。 本专利技术制备冬凌草甲素缓释脂质体，其制备方法采用反相蒸发法：第一步，首先将 主药溶于水，得内水相，pH调节剂调节pH值5. 0-6. 5 ;另将磷脂类、胆固醇溶于有机溶剂中， 得油相；将油相在110-200W功率范围下进行超声，加入水相，超声形成水油均匀的分散体 系； 第二步，将上述乳液在32-40°C下于旋转蒸发仪上以45-55r/min的旋转速度 进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入氮气流加以保护，当有机溶剂完全挥发后，继续旋蒸 30-50min，再加入抗氧剂、局部止痛剂、赋形剂和pH调节剂，调节pH值5. 0-6. 5,冷冻干燥， 即得产品，粒径在50-150nm之间，粒径均匀。 其有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、二氧六环或四氢呋喃，优 选二氯甲烷。 【专利附图】【附图说明】： 图1为各实施例的脂质体中冬凌草甲素的释放量-时间曲线图。 下面将结合实施例对本专利技术的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会 理解，下列实施例仅用于说明本专利技术，而不应视为限定本专利技术的范围。 【具体实施方式】： 实施例1 称取l〇g冬凌草甲素溶于蒸馏水，得内水相；称取lOOgPEG-二棕榈酰磷脂酰胆 碱、70g胆固醇溶于二氯甲烷中，得油相；将油相在100w功率范围下进行超声，加入水相，超 声形成水油均匀的分散体系；将上述乳液在38°C下于旋转蒸发仪上以46r/min的旋转速 度进行旋蒸，同时向旋转蒸发仪中通入氮气流加以保护，当有机溶剂完全挥发后，继续旋蒸 35min，得含药脂质体，粒径为75-110nm，包封率为95. 6%，依次加入焦亚硫酸钠0. 2g、苯甲 醇2g、葡萄糖10g和适量盐酸缓冲液，调节pH值为5. 0,冷冻干燥，即得冬凌草甲素缓释脂 质体。 通过测定所制备的脂质体进行释放度，对其缓释效果及临床用药安全性进行了考 察。 体外释放度的测定按中国药典2010年版释放度测定方法进行。取上述冬凌草甲 素脂质体，加水溶解，制成30ml溶液。取6ml冬凌草甲素溶液置于事先在蒸馏水中浸泡24h 的透析袋中，放入250mL的溶出杯中，以0. 5%的吐温-80水溶液作为释放介质，温度控制在 (37±1)1：，转速为10〇1'/1^11，设计取样时间为2、4、8、12、2411，之后每天取样一次。每次取 样5ml，同时补充同体积的释放介质。释放液经0. 22 μ m微孔滤膜滤过，取续滤液20 μ L进 液相色谱仪，测定峰面积，代入标准曲线计算浓度，得出每阶段释药量。其色谱条件为：色谱 柱：LichrosPherC18 柱（4. 6mmi. dX250mm, 5um);柱温 40°C ;检测波长 238nm ;流动相为甲 醇-水（60/40, V/V)。结果见表1-1。 表1-1冬凌草甲素缓释脂质体重冬凌草甲素的累积释放度 【权利要求】1. 一种冬凌草甲素缓释脂质体，其特征在于以PEG修饰的脂质体作为药物载体，冬 凌草甲素为活性成分，以及抗氧剂、局部止痛剂、赋形剂，pH值调节剂组成，其中活性成 分占总量的〇. 1% -20%，PEG修饰的脂质体占总量的70% -90%，抗氧剂占总重量的 0.005% -0. 2%，局部止痛剂占总量的0. 1% -1 %，赋形剂占总量的0. 1% -10%，pH调节剂 调节 pH 值 5. 0-6. 5。2. 根据权利要求1所述制剂，其特征在于以PEG修饰的脂质体由PEG-磷脂类和胆固醇 组成，其比例为1:1-5:1，PEG-磷脂类选自PEG-二棕榈酰磷脂酰胆碱（PEG-DPPC)、PEG-二 踪榈酰磷脂酰乙醇胺（PEG-DPPE)、PEG-二硬脂酰磷脂酰昍碱(PEG-DSPC)其中的一种或多 种的混合物。3. 权利要求1所述制剂，其抗氧剂选自亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、 硫代硫酸钠本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种冬凌草甲素缓释脂质体，其特征在于以PEG修饰的脂质体作为药物载体，冬凌草甲素为活性成分，以及抗氧剂、局部止痛剂、赋形剂，pH值调节剂组成，其中活性成分占总量的0.1％‑20％，PEG修饰的脂质体占总量的70％‑90％，抗氧剂占总重量的0.005％‑0.2％，局部止痛剂占总量的0.1％‑1％，赋形剂占总量的0.1％‑10％，pH调节剂调节pH值5.0‑6.5。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：姚志勇，李新宇，张建松，黄盛治，曹演威，杨帆，
申请(专利权)人：深圳市健元医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44