一种Tirzepatide的制备方法技术

本发明专利技术涉及多肽药物合成技术领域，公开了一种Tirzepatide的制备方法，该方法包括以下步骤：固相多肽合成法制备Tirzepatide肽树脂，Tirzepatide肽树脂经裂解得到Tirzepatide；其中接入Aib的方法为：采用含Aib的2～6肽片段。本发明专利技术工艺可以显著降低相关杂质的生成，收率保障的同时，利于纯化。另外，多个片段的合成可同时进行，合成周期缩短，适合大规模的工业化生产，是一种具有广泛的实用价值和应用前景的Tirzepatide制备方法。Tirzepatide制备方法。

【技术实现步骤摘要】
一种Tirzepatide的制备方法


[0001]本专利技术涉及多肽药物合成
，特别涉及一种Tirzepatide的制备方法。

技术介绍

[0002]Tirzepatide，是由礼来公司开发的一种GIP
‑
GLP1双效受体激动剂，可提高2型糖尿病患者胰腺β细胞功能和胰岛素敏感性；对血糖控制和体重减轻具有积极效应，耐受性随剂量递增得到改善；可改善非酒精性脂肪性肝炎(NASH)标志物和胃肠道副作用。现有数据显示，Tirzepatide在降糖、降低体重方面效果显著，同时该药也可用于其他疾病治疗。
[0003]Tirzepatide具有以下的结构：
[0004]Tyr1‑
Aib
‑
Glu
‑
Gly
‑
Thr5‑
Phe
‑
Thr
‑
Ser
‑
Asp
‑
Tyr
10
‑
Ser
‑
Ile
‑
Aib
‑
Leu
‑
Asp
15
‑
Lys
‑
Ile
‑
Ala
‑
Gln
‑
Lys
20
(AEEA
‑
AEEA
‑
γGlu
‑
Eicosanedioic acid)
‑
Ala/>‑
Phe
‑
Val
‑
Gln
‑
Trp
25
‑
Leu
‑
Ile
‑
Ala
‑
Gly
‑
Gly
30
‑
Pro
‑
Ser
‑
Ser
‑
Gly
‑
Ala
35
‑
Pro
‑
Pro
‑
Pro
‑
Ser
‑
NH2。
[0005]Tirzepatide的制备方法已有报道，专利CN107207576A公开了一种固相制备Tirzepatide的方法，固相逐步合成39个氨基酸的直链肽，选择性脱除Lys侧链保护基Alloc，固相偶联侧链修饰基团，裂解得多肽产物。Tirzepatide含有39个氨基酸残基，以及一个较长的侧链，采用逐一合成的方法存在步骤多，周期长，杂质多，纯化难的问题；专利WO2020159949公开了一种固液相相结合制备Tirzepatide的方法，其中采用的方法为先固相合成不同长度的片段，再通过液相缩合片段得到全保护肽，最后裂解得到多肽产物，该法可以降低相关缺失肽杂质生成带来的纯化难度大的风险，但液相反应不易控制，中间体不易纯化，不利于工业大规模生产。
[0006]因此，需要寻找一种合成周期缩短，杂质少，纯化方便，适合大规模生产的Tirzepatide制备方法。

技术实现思路

[0007]本专利技术针对现有技术在合成过程中存在步骤多，周期长，杂质多，纯化难的问题，提供了一种新的Tirzepatide的合成方法，该方法包括如下步骤：用固相多肽合成法制备Tirzepatide肽树脂，Tirzepatide肽树脂经裂解得到Tirzepatide；其中接入Aib的方法为：采用含Aib的2～6肽片段。
[0008]进一步地，采取上述方法合成Tirzepatide的过程中，含有Aib的2
‑
6肽片段选自Tyr
‑
Aib
‑
Glu
‑
Gly
‑
Thr
‑
Phe、Tyr
‑
Aib
‑
Glu
‑
Gly
‑
Thr、Tyr
‑
Aib
‑
Glu
‑
Gly、Tyr
‑
Aib
‑
Glu、Tyr
‑
Aib、Ile
‑
Aib
‑
Leu
‑
Asp
‑
Lys
‑
Ile、Ser
‑
Ile
‑
Aib
‑
Leu
‑
Asp
‑
Lys、Tyr
‑
Ser
‑
Ile
‑
Aib
‑
Leu
‑
Asp、Asp
‑
Tyr
‑
Ser
‑
Ile
‑
Aib
‑
Leu、Ser
‑
Asp
‑
Tyr
‑
Ser
‑
Ile
‑
Aib、Ile
‑
Aib
‑
Leu
‑
Asp
‑
Lys、Ser
‑
Ile
‑
Aib
‑
Leu
‑
Asp、Tyr
‑
Ser
‑
Ile
‑
Aib
‑
Leu、Asp
‑
Tyr
‑
Ser
‑
Ile
‑
Aib、Ile
‑
Aib
‑
Leu
‑
Asp、Ser
‑
Ile
‑
Aib
‑
Leu、Tyr
‑
Ser
‑
Ile
‑
Aib、Ile
‑
Aib
‑
Leu、Ser
‑
Ile
‑
Aib、Ile
‑
Aib。
[0009]在本专利技术优选的实施方案中，第2位接入Aib采用的肽片段为：Tyr
‑
Aib；第13位接入Aib采用的肽片段为：Ile
‑
Aib。
[0010]在本专利技术优选的实施方案中，第2位接入Aib采用的肽片段为：Tyr
‑
Aib
‑
Glu
‑
Gly；第13位接入Aib采用的肽片段为：Ile
‑
Aib。
[0011]在本专利技术优选的实施方案中，第2位接入Aib采用的肽片段为：Tyr
‑
Aib
‑
Glu
‑
Gly
‑
Thr
‑
Phe；第13位接入Aib本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种Tirzepatide的制备方法，其特征在于，主要包括：用固相多肽合成法制备Tirzepatide肽树脂，Tirzepatide肽树脂经裂解得到Tirzepatide；其中接入Aib的方法为：采用含Aib的2～6肽片段。2.根据权利要求1所述Tirzepatide的制备方法，其特征在于，含Aib的2～6肽片段选自：Tyr
‑
Aib
‑
Glu
‑
Gly
‑
Thr
‑
Phe；Tyr
‑
Aib
‑
Glu
‑
Gly
‑
Thr；Tyr
‑
Aib
‑
Glu
‑
Gly；Tyr
‑
Aib
‑
Glu；Tyr
‑
Aib。3.根据权利要求1所述Tirzepatide的制备方法，其特征在于，含Aib的2～6肽片段选自：Ile
‑
Aib
‑
Leu
‑
Asp
‑
Lys
‑
Ile；Ser
‑
Ile
‑
Aib
‑
Leu
‑
Asp
‑
Lys；Tyr
‑
Ser
‑
Ile
‑
Aib
‑
Leu
‑
Asp；Asp
‑
Tyr
‑
Ser
‑
Ile
‑
Aib
‑
Leu；Ser
‑
Asp
‑
Tyr
‑
Ser
‑
Ile
‑
Aib。4.根据权利要求1所述Tirzepatide的制备方法，其特征在于，含Aib的2～6肽片段选自：Ile
‑
Aib
‑
Leu
‑
Asp
‑
Lys；Ser
‑
Ile
‑
Aib
‑
Leu
‑
Asp；Tyr
‑
Ser
‑
Ile
‑
Aib
‑
Leu；Asp
‑
Tyr
‑
Ser
‑
Ile
‑
Aib。5.根据权利要求1所述Tirzepatide的制备方法，其特征在于，含Aib的2～6肽片段选自：Ile
‑
Aib
‑
Leu
‑
Asp；Ser
‑
Ile
‑
Aib
‑
Leu；Tyr
‑
Ser
‑
Ile
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡鹏，李新宇，李文静，吴峰，刘自成，
申请(专利权)人：深圳市健元医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：