GLP2受体激动剂和使用方法技术

本发明专利技术提供了包含调节GLP

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】GLP2受体激动剂和使用方法
交叉引用
[0001]本申请要求2019年12月4日提交的美国临时申请序列号62/943,667和2020年3月25日提交的美国临时申请序列号62/994,791的权益；其通过引用以其整体并入本文。

技术介绍

[0002]治疗剂的开发通常受到短半衰期的阻碍。药剂的生物半衰期是药剂失去一半药理学、生理学或放射学活性所需的时间。因此，患者经常更频繁地施用更高剂量的治疗剂，这可能导致顺应性降低、成本升高和副作用风险增加。因此，需要产生具有延长的半衰期的治疗剂。

技术实现思路

[0003]本文公开了一种肽缀合物，其包含：a)调节GLP
‑
2受体的肽；以及b)在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的钉合体(staple)。
[0004]在一些实施方案中，钉合体为式(I)的化合物：其中：A为任选取代的亚烷基、任选取代的亚芳基、任选取代的杂亚芳基、任选取代的
‑
NR3‑
亚烷基
‑
NR3‑
或
‑
N
‑
；X1和X2独立地为键、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
亚烷基
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
亚烷基或
‑
亚烷基
‑
C(＝O)NR3‑
、
‑
亚烷基
‑
C(＝O)NR3‑
亚烷基<br/>‑
；其中X1连接至所述肽的第一氨基酸，且X2连接至所述肽的第二氨基酸；R为氢或
‑
(L)
s
‑
Y；每个L独立地为
‑
(CR1R2)
v
‑
、
‑
亚烷基
‑
O
‑
、
‑
O
‑
亚烷基
‑
、
‑
C(＝O)
‑
亚烷基
‑
、
‑
亚烷基
‑
C(＝O)
‑
、
‑
NR3‑
亚烷基
‑
、
‑
亚烷基
‑
NR3‑
、
‑
S
‑
亚烷基
‑
、
‑
亚烷基
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
亚烷基
‑
、
‑
亚烷基
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
亚烷基、
‑
亚烷基
‑
S(＝O)2‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)NR3‑
、
‑
NR3C(＝O)
‑
、
‑
NR3C(＝O)NR3‑
、
‑
NR3C(＝O)NR3‑
亚烷基
‑
、
‑
NR3C(＝O)
‑
亚烷基
‑
NR3‑
、
‑
亚烷基
‑
C(＝O)NR3‑
、
‑
C(＝O)NR3‑
亚烷基
‑
、
‑
亚烷基
‑
NR3C(＝O)
‑
或
‑
NR3C(＝O)
‑
亚烷基
‑
；v为2
‑
20；R1或R2各自独立地为氢、卤素、
‑
CN、
‑
OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
S(＝O)R
b
、
‑
NO2、
‑
NR
c
R
d
、
‑
S(＝O)2R
d
、
‑
NR
a
S(＝O)2R
d
、
‑
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)R
b
、
‑
OC(＝O)R
b
、
‑
CO2R
a
、
‑
OCO2R
a
、
‑
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
OC(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
a
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
a
C(＝O)R
b
、
‑
NR
a
C(＝O)OR
a
、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6杂烷基、C3‑
C8环烷基、C2‑
C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基和杂
烷基任选地被卤素、
‑
OR
a
或
‑
NR
c
R
d
中的一个、两个或三个取代；并且环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、
‑
OR
a
、
‑
NR
c
R
d
中的一个、两个或三个取代；或R1和R2一起形成C1‑
C6环烷基或C1‑
C6杂环烷基；每个R3独立地为氢、
‑
S(＝O)R
b
、
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)R
b
、
‑
CO2R
a
、
‑
C(＝O)NR
c
R
d
、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6杂烷基、C3‑
C8环烷基、C2‑
C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、
‑
OR
a
或
‑
NR
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种肽缀合物，其包含：a)调节GLP
‑
2受体的肽；以及b)在第一氨基酸和第二氨基酸处与所述肽连接的钉合体。2.根据权利要求1所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸和所述第二氨基酸独立地为含胺氨基酸或含巯基氨基酸。3.根据权利要求1或2所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸和第二氨基酸独立地为半胱氨酸、高半胱氨酸、2
‑
氨基
‑5‑
巯基戊酸或2
‑
氨基
‑6‑
巯基己酸。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸和第二氨基酸为半胱氨酸。5.根据权利要求1或2所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸和第二氨基酸独立地为赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸或高赖氨酸。6.根据权利要求1或2或5中任一项所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸和第二氨基酸为赖氨酸。7.根据权利要求1或2或5中任一项所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸和第二氨基酸为鸟氨酸。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸在所述肽中的位置为i，且所述第二氨基酸在所述肽中的位置为i+n，其中n为4
‑
16。9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸在所述肽中的位置为i，且所述第二氨基酸在所述肽中的位置为i+n，其中n为4
‑
10。10.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸在所述肽中的位置为i，且所述第二氨基酸在所述肽中的位置为i+n，其中n为6
‑
8。11.根据权利要求1
‑
10中任一项所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸在所述肽中的位置为i，且所述第二氨基酸在所述肽中的位置为i+7。12.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:1
‑
9、21
‑
29中任一项具有至少约80％同一性的序列。13.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:1
‑
9、21
‑
29中任一项具有至少约90％同一性的序列。14.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:1
‑
9、21
‑
29中任一项具有至少约95％同一性的序列。15.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:1
‑
9、21
‑
29中任一项具有至少约99％同一性的序列。16.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:1
‑
9、21
‑
29中任一项的序列。17.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:1或21具有至少约80％同一性的序列。18.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:1或21具有至少约90％同一性的序列。19.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:1或21具有至少约95％同一性的序列。
20.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:1或21具有至少约99％同一性的序列。21.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:1或21的序列。22.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:2或22具有至少约80％同一性的序列。23.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:2或22具有至少约90％同一性的序列。24.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:2或22具有至少约95％同一性的序列。25.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:2或22具有至少约99％同一性的序列。26.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:2或22的序列。27.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:10
‑
20、30
‑
40中任一项具有至少约80％同一性的序列。28.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:10
‑
20、30
‑
40中任一项具有至少约90％同一性的序列。29.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:10
‑
20、30
‑
40中任一项具有至少约95％同一性的序列。30.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:10
‑
20、30
‑
40中任一项具有至少约99％同一性的序列。31.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:10
‑
20、30
‑
40中任一项的序列。32.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:10或30具有至少约80％同一性的序列。33.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:10或30具有至少约90％同一性的序列。34.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:10或30具有至少约95％同一性的序列。35.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:10或30具有至少约99％同一性的序列。36.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:10或30的序列。37.根据权利要求1
‑
36中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物的半衰期是未修饰形式的所述肽的半衰期的至少约2倍。38.根据权利要求1
‑
36中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物的半衰期是未修饰形式的所述肽的半衰期的至少约5倍。39.根据权利要求1
‑
36中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物的半衰期是未修
饰形式的所述肽的半衰期的至少约10倍。40.根据权利要求1
‑
36中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物的结合亲和力在未修饰形式的所述肽的结合亲和力的约5％以内。41.根据权利要求1
‑
36中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物的结合亲和力在未修饰形式的所述肽的结合亲和力的约10％以内。42.根据权利要求1
‑
36中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物的结合亲和力在未修饰形式的所述肽的结合亲和力的约15％以内。43.根据权利要求1
‑
36中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物的结合亲和力在未修饰形式的所述肽的结合亲和力的约20％以内。44.根据权利要求1
‑
43中任一项所述的肽缀合物，其中所述钉合体为式(I)的化合物：其中：A为任选取代的亚烷基、任选取代的亚芳基、任选取代的杂亚芳基、任选取代的
‑
NR3‑
亚烷基
‑
NR3‑
或
‑
N
‑
；X1和X2独立地为键、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
亚烷基
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
亚烷基
‑
、
‑
亚烷基
‑
C(＝O)NR3‑
、
‑
亚烷基
‑
NR3C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)NR3‑
亚烷基
‑
、
‑
NR3C(＝O)
‑
亚烷基
‑
、
‑
亚烷基
‑
C(＝O)NR3‑
亚烷基
‑
或
‑
亚烷基
‑
NR3C(＝O)
‑
亚烷基
‑
；其中X1连接至所述肽的第一氨基酸，且X2连接至所述肽的第二氨基酸；R为氢或
‑
(L)
s
‑
Y；每个L独立地为
‑
(CR1R2)
v
‑
、
‑
亚烷基
‑
O
‑
、
‑
O
‑
亚烷基
‑
、
‑
C(＝O)
‑
亚烷基
‑
、
‑
亚烷基
‑
C(＝O)
‑
、
‑
NR3‑
亚烷基
‑
、
‑
亚烷基
‑
NR3‑
、
‑
S
‑
亚烷基
‑
、
‑
亚烷基
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
亚烷基
‑
、
‑
亚烷基
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
亚烷基、
‑
亚烷基
‑
S(＝O)2‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)NR3‑
、
‑
NR3C(＝O)
‑
、
‑
NR3C(＝O)NR3‑
、
‑
NR3C(＝O)NR3‑
亚烷基
‑
、
‑
NR3C(＝O)
‑
亚烷基
‑
NR3‑
、
‑
亚烷基
‑
C(＝O)NR3‑
、
‑
C(＝O)NR3‑
亚烷基
‑
、
‑
亚烷基
‑
NR3C(＝O)
‑
或
‑
NR3C(＝O)
‑
亚烷基
‑
；v为2
‑
20；R1或R2各自独立地为氢、卤素、
‑
CN、
‑
OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
S(＝O)R
b
、
‑
NO2、
‑
NR
c
R
d
、
‑
S(＝O)2R
d
、
‑
NR
a
S(＝O)2R
d
、
‑
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)R
b
、
‑
OC(＝O)R
b
、
‑
CO2R
a
、
‑
OCO2R
a
、
‑
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
OC(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
a
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
a
C(＝O)R
b
、
‑
NR
a
C(＝O)OR
a
、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6杂烷基、C3‑
C8环烷基、C2‑
C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、
‑
OR
a
或
‑
NR
c
R
d
中的一个、两个或三个取代；并且环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、
‑
OR
a
、
‑
NR
c
R
d
中的一个、两个或三个取代；或R1和R2一起形成C1‑
C6环烷基或C1‑
C6杂环烷基；每个R3独立地为氢、
‑
S(＝O)R
b
、
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)R
b
、
‑
CO2R
a
、
‑
C(＝O)NR
c
R
d
、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6杂烷基、C3‑
C8环烷基、C2‑
C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、
‑
OR
a
或
‑
NR
c
R
d
中的一个、两个或三个取代；并且环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、
‑
OR
a
或
‑
NR
c
R
d
中的一个、两个或三个取代；Y为氢、C1‑
C6烷基、
‑
CO2H、
‑
CO2(C1‑
C6烷基)、
‑
CO2NH2、
‑
CO2N(烷基)2或
‑
CO2NH(烷基)；以及s为0
‑
20；R
a
为氢、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6杂烷基、C3‑
C8环烷基、C2‑
C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、
‑
OH、
‑
OMe或
‑
NH2中的一个、两个或三个取代；并且环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、
‑
OH、
‑
OMe或
‑
NH2中的一个、两个或三个取代；R
b
为C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6杂烷基、C3‑
C8环烷基、C2‑
C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、
‑
OH、
‑
OMe或
‑
NH2中的一个、两个或三个取代；并且环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、
‑
OH、
‑
OMe或
‑
NH2中的一个、两个或三个取代；R
c
和R
d
各自独立地为氢、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6杂烷基、C3‑
C8环烷基、C2‑
C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、
‑
OH、
‑
OMe或
‑
NH2中的一个、两个或三个取代；并且环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、
‑
OH、
‑
OMe或
‑
NH2中的一个、两个或三个取代；或者R
c
和R
d
与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基；其中杂环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、
‑
OH、
‑
OMe或
‑
NH2中的一个、两个或三个取代。45.根据权利要求44所述的肽缀合物，其中A为任选取代的亚烷基。46.根据权利要求44或45所述的肽缀合物，其中A为
‑
(CH2)
t
‑
，其中t为1
‑
12。47.根据权利要求44所述的肽缀合物，其中A为任选取代的亚芳基。48.根据权利要求44所述的肽缀合物，其中A为
‑
NR3‑
亚烷基
‑
NR3‑
。49.根据权利要求44所述的肽缀合物，其中A为
‑
N
‑
。50.根据权利要求44
‑
49中任一项所述的肽缀合物，其中X1和X2为
‑
C(＝O)
‑
。51.根据权利要求44
‑
49中任一项所述的肽缀合物，其中X1和X2为
‑
亚烷基
‑
C(＝O)
‑
。52.根据权利要求44
‑
49中任一项所述的肽缀合物，其中X1和X2为
‑
CH2‑
C(＝O)
‑
。53.根据权利要求44
‑
49中任一项所述的肽缀合物，其中X1和X2独立地为
‑
亚烷基
‑
C(＝O)NR3‑
。54.根据权利要求44
‑
49中任一项所述的肽缀合物，其中X1和X2独立地为
‑
CH2‑
C(＝O)NR3‑
。55.根据权利要求44
‑
49中任一项所述的肽缀合物，其中X1和X2独立地为
‑
亚烷基
‑
C(＝O)NR3‑
亚烷基
‑
。56.根据权利要求44
‑
49中任一项所述的肽缀合物，其中X1和X2独立地为
‑
CH2‑
C(＝O)NR3‑
CH2CH2‑
。57.根据权利要求44
‑
56中任一项所述的肽缀合物，其中&gt;A
‑
R具有以下结构：其中r1和r2各自独立地为0
‑
4。
58.根据权利要求44
‑
56中任一项所述的肽缀合物，其中&gt;A
‑
R具有以下结构：59.根据权利要求44
‑
56中任一项所述的肽缀合物，其中&gt;A
‑
R具有以下结构：其中p1为1
‑
5。60.根据权利要求44
‑
56中任一项所述的肽缀合物，其中&gt;A
‑
R具有以下结构：61.根据权利要求44
‑
56中任一项所述的肽缀合物，其中&gt;A
‑
R具有以下结构：62.根据权利要求44
‑
61中任一项所述的肽缀合物，其中s为1
‑
15。63.根据权利要求44
‑
62中任一项所述的肽缀合物，其中s为1
‑
10。64.根据权利要求44
‑
62中任一项所述的肽缀合物，其中s为5
‑
15。65.根据权利要求44
‑
62中任一项所述的肽缀合物，其中s为5
‑
10。66.根据权利要求44
‑
65中任一项所述的肽缀合物，其中Y为氢或
‑
CO2H。67.根据权利要求44
‑
66中任一项所述的肽缀合物，其中每个L独立地为
‑
(CR1R2)
v
‑
、

【专利技术属性】
技术研发人员：沈卫军，彼得，
申请(专利权)人：斯克利普斯研究所，
类型：发明
国别省市：