用于诱导软骨形成的化合物和方法技术

本文描述了用于通过诱导间充质干细胞成为软骨细胞而改善关节炎或关节损伤的化合物和组合物。和组合物。

【技术实现步骤摘要】
用于诱导软骨形成的化合物和方法
本申请是申请日为2014年03月13日、申请号为201710295821.6、专利技术名称为“用于诱导软骨形成的化合物和方法”的中国专利申请的分案申请。申请日为2014年03月13日、申请号为201710295821.6、专利技术名称为“用于诱导软骨形成的化合物和方法”的申请是申请日为2014年03月13日、申请号为201480028421.3、专利技术名称为“用于诱导软骨形成的化合物和方法”的中国专利申请(其对应PCT申请的申请日为2014年03月13日、申请号为PCT/US2014/026722)的分案申请。相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2014年3月15日提交的美国申请号61/794,094的权益，该申请通过引用整体并入本文。


[0002]本专利技术涉及化合物、组合物、制品及其用于诱导软骨形成以及用于治疗关节炎或关节损伤的用途。

技术介绍

[0003]骨关节炎(OA)是最常见的肌骨病症。大约4千万美国人目前患该病，并且由于人口老化和预期寿命延长，这一数字预计将在下一个二十年内增加至6千万，使其成为失能的第四大原因。OA的特征在于关节的缓慢退化性分解，该关节包括关节软骨(含有为关节产生润滑和缓冲的细胞和基质)和处于关节软骨下方的软骨下骨。目前的OA疗法包括通过口服NSAID或选择性环加氧酶2(COX
‑
2)抑制剂、关节内(IA)注射诸如皮质类固醇和透明质酸等药剂以及手术方法缓解疼痛。
[0004]间充质干细胞(MSC)存在于成年关节软骨中，并且在分离后可以在体外程序化，以分化为软骨细胞和其他间充质细胞谱系。部分地，它通过生长因子(TGF、BMP)、血清条件和细胞
‑
细胞接触来调节。

技术实现思路

[0005]本文提供了一种改善哺乳动物的关节炎或关节损伤的方法，该方法包括向哺乳动物的关节施用具有治疗有效量的本文公开的化合物的组合物。
[0006]本文提供了一种诱导间充质干细胞分化为软骨细胞的方法，该方法包括使间充质干细胞接触足量的本文公开的化合物，从而诱导干细胞分化为软骨细胞。
[0007]在一方面，本文提供了一种改善哺乳动物的关节炎或关节损伤的方法，该方法包括向哺乳动物的关节施用包含治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、酯、代谢物、N
‑
氧化物、立体异构体或异构体的组合物：
其中：各R1独立地为卤代、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NR4R
11
、CO2H或CO2R4；n为0、1、2、3或4；m为1、2、3或4；B为CO2R4、CH2CO2H、CH2CO2R4或任选取代的苯基；Y为键、
‑
(CR5R6)
‑
、
‑
(CR7R8)(CR9R
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)
‑
或
‑
(CR7R8)(CR9R
10
)X
‑
；X为O或CR5R6；R2为卤代、C(O)R4、CO2R4、C(O)NR4R
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、烷基、任选取代的烷氧基、卤代烷基、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R
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、(CR7R8)(CR9R
10
)OR4、X(CR7R8)(CR9R
10
)OR4、X(CR7R8)(CR9R
10
)NR4R
11
、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R
11
、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R
11
、X(CR7R8)(CR9R
10
)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R
10
)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R
10
)C(O)NR4R
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、(CR7R8)NR4SO2R4或C(＝NOR4)R4；各R3独立地选自H、CN、卤代、C(O)R4、CO2H、CO2R4、C(O)NR4R
11
、烷基、任选取代的烷氧基、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R
11
、(CR7R8)(CR9R
10
)OR4、X(CR7R8)(CR9R
10
)OR4、X(CR7R8)(CR9R
10
)NR4R
11
、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R
11
、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R
11
、X(CR7R8)(CR9R
10
)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R
10
)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R
10
)C(O)NR4R
11
、(CR7R8)NR4SO2R4和C(＝NOR4)R4；各R4独立地选自H和任选取代的烷基；各R5、R6、R7、R8、R9和R
10
独立地选自H、卤代、任选取代的烷基、OH、CO2R4、NR4R
11
和任选取代的烷氧基；且R
11
为H、任选取代的烷基、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4或SO2R4；条件是a)如果Y为键且m为0，则R2选自C(O)NR4R
11
、(CR7R8)OR4、(CR7R8)(CR9R
10
)OR4、X(CR7R8)(CR9R
10
)OR4、X(CR7R8)(CR9R
10
)NR4R
11
、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R
11
、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R
11
、X(CR7R8)(CR9R
10
)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R
10
)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R
10
)C(O)NR4R
11
、(CR7R8)NR4SO2R4和C(＝NOR4)R4；且R2不是C(O)NH2、p
‑
CH2OR4、p
‑
CH(OH)CH2OH、p
‑
CH2CH2OH或p
‑
CH2CH2CH2OH；且b)该化合物不选自
[0008]在另一方面，本文提供了一种改善哺乳动物的关节炎或关节损伤的方法，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种改善哺乳动物的关节炎或关节损伤的方法，该方法包括向哺乳动物的关节施用包含治疗有效量的式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、酯、代谢物、N
‑
氧化物、立体异构体或异构体的组合物：其中各R1独立地为卤代、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NHR5、NR4R5、CO2H或CO2R4；n为0、1、2、3或4；B为NHC(O)R2、NR3C(O)R2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR2、NHC(O)NR2R4、NR3C(O)NH2、NR3C(O)NHR2、NR3C(O)NR2R4、NHC(O)OR2、NR3C(O)OR2、NHSO2R3、NR3SO2R3、NHSO2R4、NR3SO2R4、NHSO2NH2、NHSO2NHR2、NHSO2NR2R4、NR3SO2NH2、NR3SO2NHR2或NR3SO2NR2R4；各R2和R4独立地为任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳烷基或任选取代的烷基；R3为任选取代的烷基或任选取代的芳烷基；R5为H、任选取代的烷基、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4或SO2R4；A为CO2H、CO2R3、C(O)NH2、C(O)NHR2、C(O)NR2R4或SO2NR
a
R
b
；且各R
a
和R
b
独立地为任选取代的烷基或者与它们所连接的N一起形成环；条件是a)如果B为NHC(O)R2或NR3C(O)R2，则A不是CO2H；且b)该化合物不选自2.一种改善哺乳动物的关节炎或关节损伤的方法，该方法包括向哺乳动物的关节施用包含治疗有效量的式IIc化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、酯、代谢物、N
‑
氧化物、立体异构体或异构体的组合物：
其中各R1独立地为卤代、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NHR5、NR4R5、CO2H或CO2R4；n为0、1、2、3或4；B为NHSO2R3、NR3SO2R3、NHSO2R4、NR3SO2R4、NHSO2NH2、NHSO2NHR2、NHSO2NR2R4、NR3SO2NH2、NR3SO2NHR2或NR3SO2NR2R4；各R2和R4独立地为任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳烷基或任选取代的烷基；各R3独立地为任选取代的烷基或任选取代的芳烷基；R5为H、任选取代的烷基、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4或SO2R4；且A为C(O)NHR2或C(O)NR2R4；条件是该化合物不是3.一种诱导间充质干细胞分化为软骨细胞的方法，该方法包括使间充质干细胞接触足量的式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、酯、代谢物、N
‑
氧化物、立体异构体或异构体：其中各R1独立地为卤代、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NHR5、NR4R5、CO2H或CO2R4；n为0、1、2、3或4；B为NHC(O)R2、NR3C(O)R2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR2、NHC(O)NR2R4、...

【专利技术属性】
技术研发人员：彼得，
申请(专利权)人：斯克利普斯研究所，
类型：发明
国别省市：