试剂及其用于模块化对映发散性合成C-P键的用途制造技术

本公开文本描述了手性基于P(V)的试剂及其用于模块化、规模化且立体特异性合成手性膦、氧化膦和特定寡核苷酸的用途。氧化膦和特定寡核苷酸的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】试剂及其用于模块化对映发散性合成C
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P键的用途
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2020年1月16日提交的美国临时申请号62/962,066的权益。

技术介绍

[0002]对P中心的立体化学的控制是在各个领域中存在的经常遇到的挑战。参见Corbridge,D.E.C.Phosphorus:Chemistry,Biochemistry and Technology,第6版；Taylor&Francis,2013。一个最近的例子源自反义寡核苷酸(ASO)治疗剂的出现，其中硫代磷酸酯键中的P立体中心的精确控制可能影响功效和物理特性。参见Bohr,H.G.；等人,“Electronic Structures of LNA Phosphorothioate Oligonucleotides.”Mol.Ther.Nucleic Acids 2017,8,428
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441；还参见Iwamoto,N.；“Control of Phosphorothioate Stereochemistry Substantially Increases the Efficacy of Antisense Oligonucleotides.”Nat.Biotechnol.2017,35(9),845
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851。美国专利申请公开2019/0322694描述了一种使用在廉价柠檬烯支架上构建的基于P(V)的试剂(简称为磷
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硫掺入或ψ)精确控制此类系统的立体化学结局的方法。此类方法的优点是，不像经典的亚磷酰胺基于P(III)的试剂，ψ启动的ASO合成是氧化还原经济的并且涉及耐空气和水分的结构单元。
[0003]膦酸甲酯寡核苷酸或MPO中发现了越来越受到关注的另一种基于P的手性键。参见Pritchard,C.E.等人,“Methylphosphonate mapping of phosphate contacts critical for RNA recognition by the human immunodeficiency virus tat and rev proteins,”Nucleic Acids Res.1994,22(13),2592
‑
2600；还参见Koch,M.等人,Role of a ribosomal RNA phosphate oxygen during the EF
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G
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triggered GTP hydrolysis,Proc.Natl.Acad.Sci.2015,112(20),E2561；Hamma,T.等人,“Interactions of Hairpin Oligo
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2'
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O
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Methylribonucleotides Containing Methylphosphonate Linkages with HIV TAR RNA,”Antisense and Nucleic Acid Drug Dev.2003,13(1),19
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30。预期此类结构具有优越的稳定性，因为它们对磷酸二酯酶降解具有高度抗性。参见Agrawal,S.等人,“Oligodeoxynucleoside Methylphosphonates:Synthesis and Enzymic Degradation,”Tetrahedron Lett.1987,28(31),3539
‑
3542；Reynolds,M.A.等人,“Synthesis and Thermodynamics of Oligonucleotides Containing Chirally Pure RP Methylphosphonate Linkages,”Nucleic Acids Res.1996,24(22),4584
‑
4591。非桥接氧原子的不存在使骨架呈电荷中性并且无法形成H键。当形成DNA
‑
RNA双链体时，这可能导致稳定或不稳定作用。与基于硫代磷酸酯的ASO一样，MPO在磷处引入手性，并且因此，S
P
和R
P
异构体具有不同的结合亲和力和生物学活性。确实，第一类ASO类似物中的一种采用MPO键。目前，将基于MPO的结构单元的制备融入需要繁琐的非对映异构体分离的基于P(III)的策略。参见Miller,P.S.等人,Nonionic nucleic acid analogs.Synthesis and characterization of dideoxyribonucleoside methylphosphonates.Biochemistry 1979,18(23),5134
‑
5143；Engels,J.等人,Eine neue Synthese von Nukleosidmethylph
osphonaten.Angew.Chem.Int.Ed.Eng.1982,21(S12),2010
‑
2015；Lebedev,A.V.等人,“A new DMAP
‑
catalyzed phosphonamidite coupling reaction for synthesis of oligonucleotide methylphosphonate derivatives,”Tetrahedron Lett.1990,31(6),851
‑
854；Heli
ń
ski,J.等人,“N,N
‑
diisopropyl
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O
‑
P
‑
nitrophenyl
‑
P
‑
methylphosphonoamidite:Novel Difunctional PIII Reagent in Oligonucleoside Methylphosphonate Synthesis Containing 4
‑
Nitrophenoxy Group,”Tetrahedron Lett.1991,32(37),4981
‑
4984。这些局限性肯定会阻碍对用于现代治疗应用的此类键的广泛探索。
[0004]此外，在磷处呈手性的立体基于P的系统代表一些已知的最重要的配体。参见Vineyard,B.D.等人,Asymmetric Hydrogenation:Rhodium Chiral Bisphosphine Catalyst,J.Am.Chem.Soc.1977,99(18),5946
‑
5952；还参见Knowles,W.S.,“Asymmetric Hydrogenations(Nobel Lecture 2001),”Adv.Synth.本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物：或其盐；其中：R1是C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基或C附接的杂芳基，其中R1任选地被一个或多个相同或不同的R
a
基团取代；R
a
是氘、CD3、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、CF3、C1‑6烷氧基、C3‑
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环烷基、C6‑
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芳基或C附接的杂芳基；R4是氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基或C2‑6炔基；R5是C1‑6烷基、C2‑6烯基或C2‑6炔基；R7是取代氢的取代基并且是以下中的一种：C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基或C6‑
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芳基；并且n是0、1、2、3、4、5、6、7或8。2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(Ia)：其盐、其对映异构体或其组合。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自：
其中是在R1与式(I)的磷之间的键。4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1是
‑
CH3。5.根据权利要求3所述的化合物，其中R1是苯基。6.一种制造硫代次膦酸的方法，所述方法包括：使负碳离子试剂与式(Ia)的化合物：其盐、其对映异构体或其组合反应；其中R1是C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
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环烷基、C6‑
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芳基或C附接的杂芳基，其中R1任选地被一个或多个相同或不同的R
a
基团取代；R
a
是氘、CD3、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、CF3、C1‑6烷氧基、C3‑
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环烷基、C6‑
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芳基或C附接的杂芳基；以形成硫代次膦酸。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述硫代次膦酸具有式(II)：
其中R1和R2中的每一个独立地是C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
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环烷基、C6‑
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芳基或C附接的杂芳基，其中R1和R2中的每一个任选地被一个或多个相同或不同的R
a
基团取代；R
a
是氘、CD3、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、CF3、C1‑6烷氧基、C3‑
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环烷基、C6‑
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芳基或C附接的杂芳基。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述负碳离子试剂是有机锂试剂R2Li，其中R2是如权利要求7所定义的。9.根据权利要求7所述的方法，其中所述硫代次膦酸是具有式(IIa)的化合物或其对映异构体，其中R1和R2是如权利要求7所定义的。10.根据权利要求6所述的方法，所述方法进一步包括使所述硫代次膦酸与烷基化试剂反应以形成硫代次膦酸酯。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述硫代次膦酸酯具有式(III)其中R1和R2中的每一个独立地是C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
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环烷基、C6‑
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芳基或C附接的杂芳基；其中R1和R2中的每一个任选地被一个或多个相同或不同的R
a
基团取代；R
a
是氘、CD3、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、CF3、C1‑6烷氧基、C3‑
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环烷基、C6‑
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芳基或C附接的杂芳基；并且R'是C1‑6烷基、C2‑6烯基或C2‑6炔基。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述硫代次膦酸酯是具有式(IIIa)的化合物：或其对映异构体。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述硫代次膦酸酯选自
14.根据权利要求10所述的方法，所述方法进一步包括使所述硫代次膦酸酯与醇盐剂反应以形成有机次膦酸酯。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述有机次膦酸酯具有式(IV)：其中R1和R2中的每一个独立地是C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
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环烷基、C6‑
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芳基或C附接的杂芳基；其中R1和R2中的每一个任选地被一个或多个相同或不同的R
a
基团取代；R
a
是氘、CD3、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、CF3、C1‑6烷氧基、C3‑
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环烷基、C6‑
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芳基或C附接的杂芳基；并且R'是C1‑6烷基、C2‑6烯基或C2‑6炔基。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述有机次膦酸酯是具有式(IVa)的化合物：或其对映异构体。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述有机次膦酸酯选自
18.根据权利要求14所述的方法，所述方法进一步包括使所述有机次膦酸酯与负碳离子试剂反应以形成氧化膦。19.根据权利要求18所述的方法，所述氧化膦是具有式(V)的化合物其中R1、R2和R3中的每一个独立地是C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
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环烷基、C6‑
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芳基或C附接的杂芳基；其中R1、R2和R3中的每一个任选地被一个或多个相同或不同的R
a
基团取代；R
a
是氘、CD3、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤素、CF3、C1‑6烷氧基、C3‑
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环烷基、C6‑
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芳基或C附接的杂芳基。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述氧化膦是具有式(Va)的化合物或其对映异构体。21.根据权利要求18所述的方法，其中所述负碳离子试剂格氏试剂。22.根据权利要求20所述的方法，其中所述氧化膦选自
23.根据权利要求18所述的方法，所述方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐董旻，N，
申请(专利权)人：斯克利普斯研究所，
类型：发明
国别省市：