【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、治疗剂的开发通常受到短半衰期的阻碍。药剂的生物半衰期是药剂失去一半药理学、生理学或放射学活性所需的时间。因此，患者通常更频繁地施用更高剂量的治疗剂，这可能导致顺应性降低、成本升高和副作用风险增加。因此，需要生成具有延长的半衰期的治疗剂。
技术实现思路
1、本文公开了一种肽缀合物，其包含：
2、a)肽和
3、b)在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的钉合体(staple)；其中钉合体为式(i)钉合体：
4、
5、其中
6、a为-n-；
7、x1和x2为键、-c(＝o)-、-亚烷基-c(＝o)-、-c(＝o)-亚烷基-、-亚烷基-c(＝o)nr3-、-亚烷基-nr3c(＝o)-、-c(＝o)nr3-亚烷基-、-nr3c(＝o)-亚烷基-、-亚烷基-c(＝o)nr3-亚烷基-或-亚烷基-nr3c(＝o)-亚烷基-；
8、其中x1与肽的第一氨基酸连接，x2与肽的第二氨基酸连接，且x1和x2相同；
9、r为氢或-(l)s-y；
10、每个l独立地为-(cr1r2)v-、-亚烷基-o-、-o-亚烷基-、-c(＝o)-亚烷基-、-亚烷基-c(＝o)-、-nr3-亚烷基-、-亚烷基-nr3-、-s-亚烷基-、-亚烷基-s-、-s(＝o)-亚烷基-、-亚烷基-s(＝o)-、-s(＝o)2-亚烷基、-亚烷基-s(＝o)2-、-c(＝o)-、-c(＝o)nr3-、-nr3c(＝o)-
11、v为2-20；
12、r1或r2各自独立地为氢、卤素、-cn、-ora、-sra、-s(＝o)rb、-no2、-nrcrd、-s(＝o)2rd、-nras(＝o)2rd、-s(＝o)2nrcrd、-c(＝o)rb、-oc(＝o)rb、-co2ra、-oco2ra、-c(＝o)nrcrd、-oc(＝o)nrcrd、-nrac(＝o)nrcrd、-nrac(＝o)rb、-nrac(＝o)ora、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6杂烷基、c3-c8环烷基、c2-c8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ora或-nrcrd中的一个、两个或三个取代；并且环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-ora或-nrcrd中的一个、两个或三个取代；
13、或r1和r2一起形成c1-c6环烷基或c1-c6杂环烷基；
14、每个r3独立地为氢、-s(＝o)rb、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2nrcrd、-c(＝o)rb、-co2ra、-c(＝o)nrcrd、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6杂烷基、c3-c8环烷基、c2-c8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ora或-nrcrd中的一个、两个或三个取代；并且环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-ora或-nrcrd中的一个、两个或三个取代；
15、y为氢、c1-c6烷基、-co2h、-co2(c1-c6烷基)、-co2nh2、-co2n(烷基)2或-co2nh(烷基)；
16、s为0-20；
17、ra为氢、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6杂烷基、c3-c8环烷基、c2-c8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-oh、-ome或-nh2中的一个、两个或三个取代；并且环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-oh、-ome或-nh2中的一个、两个或三个取代；
18、rb为c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6杂烷基、c3-c8环烷基、c2-c8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-oh、-ome或-nh2中的一个、两个或三个取代；并且环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-oh、-ome或-nh2中的一个、两个或三个取代；并且
19、rc和rd各自独立地为氢、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6杂烷基、c3-c8环烷基、c2-c8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-oh、-ome或-nh2中的一个、两个或三个取代；并且环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-oh、-ome或-nh2中的一个、两个或三个取代；
20、或者rc和rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基；其中杂环烷基和杂芳基任选地被卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-oh、-ome或-nh2中的一个、两个或三个取代。
21、本文还提供了一种肽，其包含与seq id no:1-61中任一项的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
22、本文还提供了一种肽，其包含与seq id no:1-61中任一项具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。本文还提供了一种肽，其包含与seq id no.6(yaibegt-ftsdy-siyld-kx1aaaib-efvx2w-liagg-pssga-ppps)具有至少95％同一性的序列。
23、本文还提供了一种包含seq id no:6(yaibegt-ftsdy-siyld-kx1aaaib-efvx2w-liagg-pssga-ppps)的肽，或一种相比于seq id no:6(yaibegt-ftsdy-siyld-kx1aaaib-efvx2w-liagg-pssga-ppps)，具有1个氨基酸取代、缺失或插入或其任何组合的肽。
24、在一些实施方案中，肽包含与seq id no.6具有至少98％同一性的序列。在一些实施方案中，肽包含seq id no.6。在一些实施方案中，肽包含x1和/或x2。在一些实施方案中，肽包含x1，其中x1为半胱氨酸或赖氨酸。在一些实施方案中，肽包含x2，其中x2为半胱氨酸或赖氨酸。在一些实施方案中，肽包含x1和x2，其中x1为半胱氨酸并且x2为半胱氨酸。
25、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种肽，其包含与SEQ ID NO.6(YAibEGT-FTSDY-SIYLD-KX1AAAib-EFVX2W-LIAGG-PSSGA-PPPS)具有至少95％同一性的序列。
2.一种包含SEQ ID NO:6(YAibEGT-FTSDY-SIYLD-KX1AAAib-EFVX2W-LIAGG-PSSGA-PPPS)的肽，或一种相比于SEQ ID NO:6(YAibEGT-FTSDY-SIYLD-KX1AAAib-EFVX2W-LIAGG-PSSGA-PPPS)具有1个氨基酸取代、缺失或插入或其任何组合的肽。
3.如权利要求1所述的肽，其包含与SEQ ID NO.6具有至少98％同一性的序列。
4.如权利要求1所述的肽，其包含SEQ ID NO.6。
5.如权利要求1所述的肽，其包含X1和/或X2。
6.如权利要求5所述的肽，其包含X1，其中X1为半胱氨酸或赖氨酸。
7.如权利要求5所述的肽，其包含X2，其中X2为半胱氨酸或赖氨酸。
8.如权利要求1所述的肽，其包含X1和X2，其中X1为半胱氨
9.一种肽缀合物，其包含如权利要求1-8中任一项所述的肽，以及钉合体。
10.一种肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:6(YAibEGT-FTSDY-SIYLD-KX1AAAib-EFVX2W-LIAGG-PSSGA-PPPS)具有至少79％同一性的肽，以及钉合体。
11.如权利要求9或权利要求10所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:6的X1和/或X2，并且所述钉合体与所述X1和/或X2连接。
12.如权利要求9至11中任一项所述的肽缀合物，其进一步包含脂肪酸和/或半衰期延长部分。
13.如权利要求9至12中任一项所述的肽缀合物，其中所述钉合体在第一氨基酸和第二氨基酸处与所述肽连接；
14.如权利要求13所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸和所述第二氨基酸独立地为含氢硫基氨基酸。
15.如权利要求13或权利要求14所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸和所述第二氨基酸独立地选自半胱氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-5-巯基戊酸和2-氨基-6-巯基己酸。
16.如权利要求13至15中任一项所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸和第二氨基酸为半胱氨酸。
17.如权利要求13所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸和所述第二氨基酸独立地为含胺氨基酸。
18.如权利要求17所述的肽缀合物，其中所述含胺氨基酸选自赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸和高赖氨酸。
19.如权利要求17或权利要求18所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸和所述第二氨基酸为赖氨酸。
20.如权利要求9至18中任一项所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸在所述肽中的位置为i，且所述第二氨基酸在所述肽中的位置为i+n，其中n为4至16。
21.如权利要求9至20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽调节GLP-1受体。
22.如权利要求9至21中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽与GLP-1受体结合。
23.如权利要求9至22中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽调节GIP受体。
24.如权利要求9至23中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽与GIP受体结合。
25.如权利要求9至24中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽为GLP-1受体激动剂。
26.如权利要求9至25中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽为GIP受体激动剂。
27.如权利要求9至26中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽为双重GLP-1受体和GIP受体激动剂。
28.如权利要求9至27中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽抵抗由胃肠蛋白酶的蛋白酶解。
29.如权利要求9至28中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物的半衰期为未修饰形式的所述肽的半衰期的至少约2倍。
30.如权利要求9至29中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物的结合亲和力在未修饰形式的所述肽的结合亲和力的约5-20％以内。
31.如权利要求9至30中任一项所述的肽缀合物，其中X1和X2为-C(＝O)-。
32.如权利要求9至30中任一项所述的肽缀合物，其中X1和X2为-亚烷基-C(＝O)-或-C(＝O)亚烷基-。
33.如权利要求9至30中任一项所述的肽缀合物，其中X1和X2为-CH2-C(＝O)-或-C(＝O)-CH2-。
34.如权利要求9至30中任一...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种肽，其包含与seq id no.6(yaibegt-ftsdy-siyld-kx1aaaib-efvx2w-liagg-pssga-ppps)具有至少95％同一性的序列。
2.一种包含seq id no:6(yaibegt-ftsdy-siyld-kx1aaaib-efvx2w-liagg-pssga-ppps)的肽，或一种相比于seq id no:6(yaibegt-ftsdy-siyld-kx1aaaib-efvx2w-liagg-pssga-ppps)具有1个氨基酸取代、缺失或插入或其任何组合的肽。
3.如权利要求1所述的肽，其包含与seq id no.6具有至少98％同一性的序列。
4.如权利要求1所述的肽，其包含seq id no.6。
5.如权利要求1所述的肽，其包含x1和/或x2。
6.如权利要求5所述的肽，其包含x1，其中x1为半胱氨酸或赖氨酸。
7.如权利要求5所述的肽，其包含x2，其中x2为半胱氨酸或赖氨酸。
8.如权利要求1所述的肽，其包含x1和x2，其中x1为半胱氨酸并且x2为半胱氨酸。
9.一种肽缀合物，其包含如权利要求1-8中任一项所述的肽，以及钉合体。
10.一种肽缀合物，其包含与seq id no:6(yaibegt-ftsdy-siyld-kx1aaaib-efvx2w-liagg-pssga-ppps)具有至少79％同一性的肽，以及钉合体。
11.如权利要求9或权利要求10所述的肽缀合物，其中所述肽包含seq id no:6的x1和/或x2，并且所述钉合体与所述x1和/或x2连接。
12.如权利要求9至11中任一项所述的肽缀合物，其进一步包含脂肪酸和/或半衰期延长部分。
13.如权利要求9至12中任一项所述的肽缀合物，其中所述钉合体在第一氨基酸和第二氨基酸处与所述肽连接；
14.如权利要求13所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸和所述第二氨基酸独立地为含氢硫基氨基酸。
15.如权利要求13或权利要求14所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸和所述第二氨基酸独立地选自半胱氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-5-巯基戊酸和2-氨基-6-巯基己酸。
16.如权利要求13至15中任一项所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸和第二氨基酸为半胱氨酸。
17.如权利要求13所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸和所述第二氨基酸独立地为含胺氨基酸。
18.如权利要求17所述的肽缀合物，其中所述含胺氨基酸选自赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸和高赖氨酸。
19.如权利要求17或权利要求18所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸和所述第二氨基酸为赖氨酸。
20.如权利要求9至18中任一项所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸在所述肽中的位置为i，且所述第二氨基酸在所述肽中的位置为i+n，其中n为4至16。
21.如权利要求9至20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽调节glp-1受体。
22.如权利要求9至21中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽与glp-1受体结合。
23.如权利要求9至22中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽调节gip受体。
24.如权利要求9至23中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽与gip受体结合。
25.如权利要求9至24中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽为glp-1受体激动剂。
26.如权利要求9至25中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽为gip受体激动剂。
27.如权利要求9至26中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽为双重glp-1受体和gip受体激动剂。
28.如权利要求9至27中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽抵抗由胃肠蛋白酶的蛋白酶解。
29.如权利要求9至28中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物的半衰期为未修饰形式的所述肽的半衰期的至少约2倍。
30.如权利要求9至29中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物的结合亲和力在未修饰形式的所述肽的结合亲和力的约5-20％以内。
31.如权利要求9至30中任一项所述的肽缀合物，其中x1和x2为-c(＝o)-。
32.如权利要求9至30中任一项所述的肽缀合物，其中x1和x2为-亚烷基-c(＝o)-或-c(＝o)亚烷基-。
33.如权利要求9至30中任一项所述的肽缀合物，其中x1和x2为-ch2-c(＝o)-或-c(＝o)-ch2-。
34.如权利要求9至30中任一项所述的肽缀合物，其中x1和x2为-亚烷基-c(＝o)nr3-或-c(＝o)nr3-亚烷基-。
35.如权利要求9至30中任一项所述的肽缀合物，其中x1和x2为-ch2-c(＝o)nr3-或-c(＝o)nr3-ch2-。
36....
【专利技术属性】
技术研发人员：沈卫军，扎伊德·阿姆索，彼得·G·舒尔茨，
申请(专利权)人：斯克利普斯研究所，
类型：发明
国别省市：
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