本发明专利技术公开了一种聚乙二醇为载体的冬凌草甲素的前药，其结构式如下：，n为110～910中的整数。其制备方法如下：（1）羧基化的冬凌草甲素的制备：冬凌草甲素与丁二酸酐反应，得羧酸化冬凌草甲素；（2）甲氧基聚乙二醇胺修饰的冬凌草甲素前药的合成：单甲氧基聚乙二醇胺与羧酸化冬凌草甲素反应，即得冬凌草甲素前药，呈白色固体状。本发明专利技术的聚乙二醇为载体的冬凌草甲素的前药，以丁二酸做连接臂，将冬凌草甲素与亲水性的聚乙二醇衍生物相结合，提高了冬凌草甲素的溶解性，提高和改善了药物的性能，增大了冬凌草甲素的稳定性，可在适当环境中分解并脱落释放出冬凌草甲素，提高了其在生物体内的作用时间，从而达到了长循环的目的。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及，属于天然药物及高分子材料领域。
技术介绍
冬凌草甲素(Oridonin，ORI)是从冬凌草中提取出来的一种二萜类化合物，占冬凌草有效成分的90%以上，是抗肿瘤的主要活性成分，对肝癌、食管癌、结肠癌、宫颈癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌等有一定的疗效。此外，研究发现，冬凌草甲素能选择性地作用于t(8;21)染 色体易位的M 2b型急性髓系白血病细胞株Kasumi-I，并且冬凌草甲素在小鼠体内实验中也显示出抗白血病作用。总之，冬凌草甲素作为一种有良好活性但低毒性的抗肿瘤药物，在近20多年内受到国内外学者的关注。尽管冬凌草甲素对多种肿瘤具有很好的疗效，但是其目前存在的问题限制了它的广泛应用。一是冬凌草制剂主要有片剂和糖浆剂，因属于粗制剂，所以其中冬凌草甲素的含量较低；二是冬凌草甲素为二萜类成分，几乎不溶于水；因此上述剂型口服后血药浓度较低，肿瘤细胞周围的冬凌草甲素浓度更低，很难达到有效治疗浓度，从而影响冬凌草甲素的抗癌效果。单纯以冬凌草甲素制成的制剂有“癌得宁”注射液，虽然注射剂的抗癌临床疗效高于片剂和糖浆剂，但“癌得宁”注射液主要采用有机溶剂加表面活性剂的办法增加冬凌草甲素的溶解度，长期静脉滴注宜引起血管发炎、疼痛等副作用，从而限制了冬凌草甲素注射液的应用。所以，研制冬凌草甲素的新剂型一直是药学研究工作者关注的热点。目前，研究者们探索了多种冬凌草甲素药物输送系统，如脂质体、纳米粒、纳米混悬剂、胶束及用环糊精络合等。前药也是提高冬凌草甲素溶解度及生物利用度，从而提高冬凌草甲素治疗效果的重要途径。前药的设计可有效地解决某些药物的水溶性和稳定性问题，增加药物的血液存留时间，改变药物体内分布，提高生物利用度和降低毒副作用。近年来，高分子前药引起了研究者极大的关注，其通过延长药物在体内的半衰期来提高药效，避免药物降解，从而增加药物的稳定性。聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)是一种pH中性,无毒,水溶性较高的亲水性聚合物，其重复单元为氧乙烯基，端基为两个羟基，呈线性或支化链状结构。PEG聚合物是迄今为止已知聚合物中蛋白和细胞吸收水平最低的聚合物，由于PEG无毒及良好的生物相容性，PEG已被FDA批准可作为体内注射药用聚合物。药物的PEG修饰是将活化的PEG通过化学方法偶联到药物上的过程，即PEG化(PEGylation)。PEG在修饰小分子药物时，可以将它的许多优良性质随之赋予所形成的复合物，如提高被修饰药物的溶解性、增加生物相容性、改善组织分布、降低毒性作用、延长药物循环半衰期、减小血药浓度波动和增强疗效等，此外，由于肿瘤组织等部位特殊的病理特征，经过高分子PEG修饰之后形成大分子复合物可以选择性地EPR，从而起到被动靶向的作用。前药的组成主要包括小分子药物、连接臂和载体三部分，是指PEG通过化学键与药物分子“不稳定结合”，在发挥药效时需要在一定的PH值或某些特定的酶的存在条件下，水解释放出原游离药物后发挥疗效。 查阅相关文献发现，对于冬凌草甲素衍生物的研究相对较少，目前仅限于羟基羧酸酯类衍生物、葡萄糖苷类衍生物、酰基化衍生物及芳香胺类衍生物等。因此相对而言，将冬凌草甲素连接在高分子骨架上制成水溶性前药是目前比较有发展前景的方法。综上所述，将冬凌草甲素进行结构改造，通过小分子连接臂将PEG连接到冬凌草甲素上，获得具有特殊连接臂的PEG化冬凌草甲素，预期可以达到提高药物溶解度，降低药物毒副作用，延长药物作用时间，提高生物利用度等目的。现有技术中并未见有关于将冬凌草甲素结构改造制成聚乙二醇化冬凌草甲素前药的报道。目前国内对于PEG修饰小分子技术的研究相对较少，在现有技术中缺乏相关报道的情况下，研制出一种具有药效好、生物相容性好、生物利用度高、体内作用时间长、适用于大规模工业生产等优点的聚乙二醇化冬凌草甲素前药及制备方法是难点，需要付出创造性劳动，需要进行大量的试验和条件筛选。
技术实现思路
针对上述现有技术，本专利技术提供了一种聚乙二醇为载体的水溶性的冬凌草甲素的前药，其以丁二酸做连接臂，具有良好的水溶性，可提高药物的治疗效果，本专利技术还提供了其制备方法。本专利技术是通过以下技术方案实现的一种聚乙二醇为载体的冬凌草甲素的前药，其结构式如下权利要求1.一种聚乙二醇为载体的冬凌草甲素的前药，其特征在于其结构式如下2.权利要求I所述的聚乙二醇为载体的冬凌草甲素的前药的制备方法，其特征在于 步骤如下 (1)羧基化的冬凌草甲素的制备冬凌草甲素与丁二酸酐反应，得羧酸化冬凌草甲素； (2)甲氧基聚乙二醇胺修饰的冬凌草甲素前药的合成单甲氧基聚乙二醇胺与羧酸化冬凌草甲素反应，即得聚乙二醇为载体的冬凌草甲素的前药。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述步骤(I)具体为按照摩尔比1:4 5的比例取冬凌草甲素与丁二酸酐，共同溶于溶剂A中，进行反应，反应温度为35°C，反应时间为12 36小时，蒸干反应溶剂，含有反应产物的残渣用硅胶柱纯化，纯化后的产物真空干燥，得羧酸化冬凌草甲素； 所述溶剂A为四氢呋喃、二氯甲烷、无水吡啶中的一种或多种。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述硅胶柱的流动相为无水乙醚丙酮乙酸=4. 5:1:0. 01，硅胶柱的固定相为200 300目的硅胶。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述步骤(2)具体为取羧基化冬凌草甲素、N，N’-二环己基碳二亚胺和I-羟基苯并三唑，共同分散溶解于二氯甲烷中，O 5°C下搅拌反应I 3小时后，加入单甲氧基聚乙二醇胺，室温下反应24 48小时，浓缩反应体系并蒸干，用异丙醇洗去未反应的小分子，真空干燥后得白色固体状产物，即为聚乙二醇为载体的冬凌草甲素的前药； 所述各原料的摩尔用量比为羧基化冬凌草甲素N，N’-二环己基碳二亚胺1_羟基苯并三唑单甲氧基聚乙二醇胺=3 4:2:2: I。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述单甲氧基聚乙二醇胺的分子量为 5000 40000。全文摘要本专利技术公开了一种聚乙二醇为载体的冬凌草甲素的前药，其结构式如下，n为110～910中的整数。其制备方法如下(1)羧基化的冬凌草甲素的制备冬凌草甲素与丁二酸酐反应，得羧酸化冬凌草甲素；(2)甲氧基聚乙二醇胺修饰的冬凌草甲素前药的合成单甲氧基聚乙二醇胺与羧酸化冬凌草甲素反应，即得冬凌草甲素前药，呈白色固体状。本专利技术的聚乙二醇为载体的冬凌草甲素的前药，以丁二酸做连接臂，将冬凌草甲素与亲水性的聚乙二醇衍生物相结合，提高了冬凌草甲素的溶解性，提高和改善了药物的性能，增大了冬凌草甲素的稳定性，可在适当环境中分解并脱落释放出冬凌草甲素，提高了其在生物体内的作用时间，从而达到了长循环的目的。文档编号A61K31/352GK102847166SQ201210384370公开日2013年1月2日 申请日期2012年10月11日 优先权日2012年10月11日专利技术者赵忠熙, 沈婧祎, 张典瑞, 杨新美, 贾乐姣, 郑丹丹, 刘光璞 申请人:山东大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种聚乙二醇为载体的冬凌草甲素的前药，其特征在于：其结构式如下：n为110～910中的整数。FDA00002243927000011.jpg
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：赵忠熙，沈婧祎，张典瑞，杨新美，贾乐姣，郑丹丹，刘光璞，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：
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