多组分生物学转运系统技术方案

提供了用于递送，包括透皮递送具有生物活性的试剂的组合物和方法，所述具有生物活性的试剂是例如除了胰岛素、肉毒毒素、抗体片段和VEGF外的非蛋白非核酸治疗剂和基于蛋白的治疗剂。所述组合物和方法特别地适用于抗真菌剂和适合用于免疫的抗原试剂的局部递送。可选择地，可用用于组合物靶向递送的组分和成像组分制备所述组合物。

【技术实现步骤摘要】
多组分生物学转运系统本申请是申请日为2005年3月3日、申请号为200580014006. 3、专利技术名称为“多组分生物学转运系统”的专利技术专利申请的分案申请。交叉引用相关的申请本申请是2001年7月20日提交的美国申请09/910，432的部分继续申请案，所述美国申请09/910，432要求2000年7月21日提交的美国临时申请系列号60/220，244的优先权，其内容在此以其全文引用作參考。关于在联邦资助建立的研究和开发下进行的专利技术的权利的声明不适用专利技术背景·基因递送系统广泛地可分为两类病毒和非病毒递送系统。病毒系统具有较大的毒性风险并在临床试验中已导致许多并发症和死亡。非病毒系统虽然远不如病毒途径有效，但却提供了使应用适合于提高特异性和潜在地減少毒性的可能性。非病毒策略广义上可分为基于质脂体或基于非质脂体的两类。本专利技术提供的策略可用于任何已存在的非病毒方法，因此此处将描述所有的非病毒方法。最简单的非病毒系统是直接的DNA的递送。由于DNA的负电荷的原因，实际上只有非常少量的DNA进入细胞并且大部分被降解棹。事实上，在该策略中无核靶向性序列的DNA不进入细胞核。常规地，使用其它因素来增强基因/产物(DNA、RNA或更近年来的蛋白治疗剂)递送的效率，通过机械作用例如电穿孔、超声、“基因枪”和直接的显微注射，或通过电荷中和作用和使用试剂例如磷酸钙、聚赖氨酸和脂质体制剂的化学作用来增强效率。在后面的策略中，电荷中和作用已显示増加非特异性效率，超过单独的脂质体制剂的化学/机械作用的效率数倍。基于这些和类似的结果，许多人已断定，为了有效地被细胞吸收，需要对DNA和RNA进行电荷中和作用，因为DNA的负电荷基本上阻止了运输，除了通过随后的溶酶体融合进行胞浆溶解(通过加入其他试剂逃避降解)タト。大多数转染剂实际上使用超过DNA净负电荷2至4倍的比例的过量正电荷。所得的带正电荷的杂合体通过离子相互作用结合带负电荷的细胞表面蛋白聚糖并且显著地增强了随后的吸收作用。一些转染剂似乎具有细胞向性(cell tropism),最可能的原因是更有效地祀向特定蛋白聚糖的空间和电荷模式，所述蛋白聚糖在细胞型特异性模式方面是不同的。即使使用合适的试剂(即，正确的向性)，相对于病毒策略，単独的或和脂质体组合的电荷中和作用的效率仍然十分低下。因此，人们已鉴定了许多有助于复合物有效地进入细胞和通过任何内溶酶体(endolysosome)阶段的肽和肽片段。几种这样的转运因子甚至使得能够有效地进入细胞核。在ー个方法中，将转运因子直接连接至目的治疗物(小药物、基因、蛋白等)。该方法要求产生、纯化和检测附着至转运因子的新药。在许多情况下，这些杂合体构成了新药，从而需要完全的检测。这样的方法导致显著増加的风险和花费。可选择地，许多策略仅仅将试剂非特异性地(或甚至在表面上特异性地)混合入作为药物/DNA/因子的载体的脂质体制剂。尽管在效率方面改进了直接或更简单的用药方案(modality)，但这些方法仍然效率低下(相对于病毒)并且远比简单的非病毒策略更有毒性。该低效率的部分原因是由于较弱的细胞核转运作用。因此，策略已逐渐发展成向上述复合物中加入作为治疗因子杂交体的部分或脂质体混合物的部分的细胞核转运信号。其他改进已包括试图降低DNA/RNA/因子的降解。上面提出的基本策略中的最重要的改进已包括和治疗因子一起的特异性配体或其他靶向试剂。这些策略提供了大大降低非特异性毒性和显著提高效率的可能性，特别是当和上述的效能试剂组合吋。然而，目前的策略基于和单个载体的共价连接，从而必需特异性的合成(以确保在替代方案的量度上的空间考量不会使单个因子比其他因子占优一即，确保各效能因子和各成像部分和各靶向部分存在于主链上)。这事实上使得许多特异性的结构不可能发生(例如，唾液酸基-lewis X和针对表面抗原的Fab片段，因为在大多数方案中，空间限制阻止一种结构或另ー种结构的有效结合，从而反过来干扰了效能因子)。尽管在概念上很有前景，但这些方法代表了花费昂贵、产量极低(通过合成的话)的方法，并且还未证实能解决该问题。很明显的是，对于非病毒基因和因子递送的发展中的每ー个阶段，已经遇到了问题，在下ー阶段，通过增加复杂度来解決。每一次的改进代表了超越前面标准的増加的步骤。然而，从患者护理的角度来看所述增加的复杂性带来了风险，从生产的角度来看带来了低效率和高成本。这些障碍已大大地降低了对这些在另外的情况下很有前景的潜在的治疗 法的热情。需要的是可广泛地用于各种这样的治疗剂或药妆剂(cosmeceutical agent)的组合物的新方法和组合物，所述治疗剂或药妆剂的组合物可被靶向或成像，从而使递送最大限度地到达特定位置。令人惊奇的是，本专利技术提供了这样的组合物和方法。本专利技术还涉及这样的制剂，所述制剂用于蛋白例如胰岛素的透皮递送，还有用干更大的治疗和诊断物质的透皮递送，所述物质是例如具有50，000和更高的分子量的物质，其包括蛋白例如肉毒毒素(botulinum toxin)或其他具有生物活性的试剂例如,胰岛素、肉毒毒素、不会治疗性地改变血糖水平的治疗性蛋白、基于核酸的试剂、非蛋白非核酸治疗剂例如某些抗真菌剂或可选择地用于免疫的试剂。当使用术语“治疗剂”或“具有生物活性的蛋白”时，本专利技术明确地排除这样的抗体片段，即所述抗体片段除了只结合特异性的抗原外不具有生物活性。然而，因为适合于免疫的抗原具有其他生物活性例如产生免疫应答，因此这些仍包括在本专利技术的合适的方面。此外，本专利技术也包括这样的试剂，即该试剂通过结合特异性的抗原，从而阻断配体的结合或改变抗原的构象而具有生物活性或治疗功效。肉毒毒素(也称作肉毒杆菌毒素或肉毒神经毒素)是由革兰氏阳性细菌肉毒梭菌(Clostridium botulinum)产生的神经毒素。其通过阻止synoptic传递或穿过神经肌肉接头的こ酰胆碱的释放来使肌肉产生麻痹，其也被认为以其他的方式作用。其作用基本上阻断了通常导致肌肉痉挛或收缩的信号，导致麻痹或导致腺体的分泌或过量分泌例如多汗症(hyperhidrosis)或挫疮。肉毒毒素被分为八种血清学上相关但不同的神经毒素。其中，七种可导致麻痹，即肉毒神经毒素血清型A、B、C、D、E、F和G。通过和类型特异性抗体的中和作用来区分这些类型中的每ー类型。各类型可以是天然发生的，可以是生产的重组体或通过基因工程产生的变体例如蛋白融合体。但是，对于所有这七种天然发生的活性肉毒毒素血清型或其重组体形式，肉毒毒素蛋白分子的分子量大约为150kD。因为通过细菌释放，所以肉毒毒素是包含和相关非毒素蛋白在一起的150kD肉毒毒素蛋白分子的复合物。肉毒梭菌可产生900kD、500kD和300kD形式的A型肉毒毒素复合物。B型和C型肉毒毒毒只有表观700kD或500kD的复合物产生。D型肉毒毒素可以300kD和500kD的复合物形式产生。E型和F型肉毒毒素只以大约300kD复合物的形式产生。据认为复合物(即，分子量大于大约150kD)含有非毒素血凝素蛋白以及非毒素和非毒性非血凝素蛋白。这两种非毒素蛋白(其和肉毒毒素分子一起组成相关的神经毒素复合物)用于为肉毒毒素分子提供对抗变性的稳定性和当毒素被摄入时提供抗消化酸的保护性。此外本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含具有生物活性的蛋白和载体的组合物，所述具有生物活性的蛋白不会治疗性地改变血糖水平，所述载体包含附着有带正电荷的分支基团的带正电荷的主链并且该载体以对透皮递送有效的量存在，其中所述载体和所述具有生物活性的蛋白之间的结合是非共价结合。

【技术特征摘要】
2004.03.03 US 10/793,1381.包含具有生物活性的蛋白和载体的组合物，所述具有生物活性的蛋白不会治疗性地改变血糖水平，所述载体包含附着有带正电荷的分支基团的带正电荷的主链并且该载体以对透皮递送有效的量存在，其中所述载体和所述具有生物活性的蛋白之间的结合是非共价彡ロロ。2.权利要求I的组合物，其中和缺少所述载体的具有生物活性的蛋白相比，所述组合物提供更多的所述具有生物活性的蛋白的透皮递送。3.权利要求2的组合物，其中所述具有生物活性的蛋白具有治疗活性。4.包含非蛋白非核酸的具有生物活性的试剂和载体的组合物，所述载体包含附着有带正电荷的分支基团的带正电荷的主链并且其以对透皮递送有效的量存在，其中所述载体和所述具有生物活性的试剂之间的结合是非共价结合。5.权利要求4的组合物，其中和缺少所述载体的具有生物活性的试剂相比，所述组合物提供更多的所述具有生物活性的试剂的透皮递送。6.权利要求5的组合物，其中所述具有生物活性的试剂具有治疗性活性。7.权利要求3的组合物，其中所述治疗性蛋白具有至少50，OOOkD的分子量。8.权利要求I的组合物，其中所述主链包含带正电荷的多肽。9.权利要求8的组合物，其中所述主链包含具有从大约10，000至大约1，500，000的分子量的带正电荷的多肽。10.权利要求8的组合物，其中所述主链包含具有从大约25，000至大约1，200，000的分子量的带正电荷的多肽。11.权利要求8的组合物，其中所述主链包含具有从大约100，000至大约1，000，000的分子量的带正电荷的多肽。12.权利要求8的组合物，其中所述主链包含带正电荷的多聚赖氨酸。13.权利要求12的组合物，其中所述主链包含具有从大约10，000至大约1，500，000的分子量的带正电荷的多聚赖氨酸。14.权利要求12的组合物，其中所述主链包含具有从大约25，000至大约1，200，000的分子量的带正电荷的多聚赖氨酸。15.权利要求12的组合物，其中所述主链包含具有从大约100，000至大约1，000，000的分子量的带正电荷的多聚赖氨酸。16.权利要求I的组合物，其中所述主链包含带正电荷的非肽基聚合物。17.权利要求16的组合物，其中所述非肽基聚合物主链包含带正电荷的聚烯化亚胺。18.权利要求17的组合物，其中所述聚烯化亚胺是聚こ烯亚胺。19.权利要求18的组合物，其中所述聚こ烯亚胺具有从大约10，000至大约2，500,000的分子量。20.权利要求18的组合物，其中所述聚こ烯亚胺具有从大约100,000至大约I, 800, 000的分子量。21.权利要求18的组合物，其中所述聚こ烯亚胺具有从大约500,000至大约I, 400, 000的分子量。22.权利要求I的组合物，其中所述载体包含带正电荷的聚合物，所述聚合物具有附着的独立选自-(glyU-brgU、HIV-TAT和其片段、以及触角足PTD和其片段或混合物的带正电荷的分支基团，其中下标nl是从O至大约20的整数，下标n2独立地是从大约5至大约25的奇整数。23.权利要求22的组合物，其中带正电荷的分支基团独立地选自具有式-(gly)nl-(arg)n2 的基团。24.权利要求23的组合物，其中下标nl是从大约I至大约8的整数。25.权利要求23的组合物，其中下标nl是从大约2至大约5的整数。26.权利要求23的组合物，其中下标n2是从大约7至大约17的奇数。27.权利要求23的组合物，其中下标n2是从大约7至大约13的奇数。28.权利要求22的组合物，其中所述分支基团选自HIV-TAT和其片段。29.权利要求28的组合物，其中所述附着的带正电荷的分支基团是具有式(gly)p-RGRDDRRQRRR-(gly)q, (gly) p-YGRKKRRQRRR-(gly)q 或(gly) p-RKKRRQRRR-(gly)q 的HIV-TAT片段，其中下标p和q各自独立地是从0至20的整数。30.权利要求22的组合物，其中所述分支基团是触角足PTD基团或其片段。31.权利要求22的组合物，其中所述带正荷的聚合物包含多肽。32.权利要求31的组合物，其中所述多肽选自多聚赖氨酸、多聚精氨酸和多聚鸟氨酸。33.权利要求32的组合物，其中所述多肽是多聚赖氨酸。34.权利要求22的组合物，其中所述聚合物包含带正电荷的非肽基聚合物。35.权利要求34的组合物，其中所述非肽基聚合物包含带正电荷的聚烯化亚胺。36.权利要求35的组合物，其中所述聚烯化亚胺是聚こ烯亚胺。37.权利要求4的组合物，其中所述主链包含带正电荷的多肽。38.权利要求37的组合物，其中所述主链包含具有从大约10，000至大约1，500，000的分子量的带正电荷的多肽。39.权利要求37的组合物，其中所述主链包含具有从大约25，000至大约1，200，000的分子量的带正电荷的多肽。40.权利要求37的组合物，其中所述主链包含具有从大约100，000至大约1，000，000的分子量的带正电荷的多肽。41.权利要求37的组合物，其中所述主链包含带正电荷的多聚赖氨酸。42.权利要求41的组合物，其中所述主链包含具有从大约10，000至大约1，500，000的分子量的带正电荷的多聚赖氨酸。43.权利要求41的组合物，其中所述主链包含具有从大约25，000至大约1，200，000的分子量的带正电荷的多聚赖氨酸。44.权利要求41的组合物，其中所述主链包含具有从大约100，000至大约1，000，000的分子量的带正电荷的多聚赖氨酸。45.权利要求4的组合物，其中所述主链包含带正电荷的非肽基聚合物。46.权利要求45的组合物，其中所述非肽基聚合物主链包含带正电荷的聚烯化亚胺。47.权利要求46的组合物，其中所述聚烯化亚胺是聚こ烯亚胺。48.权利要求47的组合物，其中所述聚こ烯亚胺具有从大约10，000至大约2，500,000的分子量。49.权利要求47的组合物，其中所述聚こ烯亚胺具有从大约100，000至大约I, 800, 000的分子量。50.权利要求47的组合物，其中所述聚こ烯亚胺具有从大约500,000至大约I, 400, 000的分子量。51.权利要求4的组合物，其中所述载体包含带正电荷的聚合物，该聚合物具有附着的独立地选自_(gly)^-(argU、HIV-TAT和其片段、以及触角足PTD和其片段或混合物的带正电荷的分支基团，其中下标nl是从0至大约20的整数，下标n2独立地是从大约5至大约25的奇整数。52.权利要求51的组合物，其中所述带正电荷的分支基团独立地选自具有式-(gly)nl-(arg)n2 的基团。53.权利要求52的组合物，其中下标nl是从大约I至大约8的整数。54.权利要求52的组合物，其中下标nl是从大约2至大约5的整数。55.权利要求52的组合物，其中下标n2是从大约7至大约17的奇数。56.权利要求52的组合物，其中下标n2是从大约7至大约13的奇数。57.权利要求51的组合物，其中所述分支基团选自HIV-TAT和其片段。58.权利要求57的组合物，其中所述附着的带正电荷的分支基团是具有式(gly)p-RGRDDRRQRRR-(gly)q, (gly) p-YGRKKRRQRRR-(gly)q 或(gly) p-RKKRRQRRR-(gly)q 的HIV-TAT片段，其中下标p和q各自独立地是从0至20的整数。59.权利要求51的组合物，其中所述分支基团是触角足PTD基团或其片段。60.权利要求51的组合物，其中所述带正电荷的聚合物包含多肽。61.权利要求60的组合物，其中所述多肽选自多聚赖氨酸、多聚精氨酸、多聚鸟氨酸和多聚高精氨酸。62.权利要求61的组合物，其中所述多肽是多聚赖氨酸。63.权利要求51的组合物，其中所述聚合物包含带正电荷的非肽基聚合物。64.权利要求63的组合物，其中所述非肽基聚合物包含带正电荷的聚烯化亚胺。65.权利要求64的组合物，其中所述聚烯化亚胺是聚こ烯亚胺。66.权利要求4的组合物，其包含按重量计算从大约lxl0_2°至大约25%的具有生物活性的试剂和从大约lxl0_19至大约30%的带正电荷的载体。67.权利要求4的控释组合物。68.权利要求I的组合物，其中所述具有生物活性的蛋白是肉毒毒素。69.权利要求68的组合物，其中所述肉毒毒素选自A、B、C、D、E、F和G血清型肉毒毒素。70.权利要求68的组合物，其中所述肉毒毒素包括肉毒毒素衍生物。71.权利要求68的组合物,其中所述肉毒毒素包括重组肉毒毒素。72.用于将权利要求I的组合物给受试者施用的试剂盒，其包含用于递送具有生物活性的试剂和载体的装置，所述载体包含具有附着的带正电荷的分支基团的带正电荷的主链，该载体以对透皮递送有效的量存在。73.权利要求72的试剂盒，其中所述具有生物活性的试剂是肉毒毒素。74.权利要求72的试剂盒，其中所述组合物含于用于通过皮肤或上皮将具有生物活性的蛋白施用给受试者的装置中。75.权利要求74的试剂盒，其中所述装置是皮肤贴剂。76.用于将具有生物活性的蛋白给受试者施用的试剂盒，其包含用于将具有生物活性 的蛋白递送给皮肤或上皮的装置和组合物，所述组合物包含带正电荷的载体，所述载体具有附着的独立地选自-(glyU-fergU、HIV-TAT和其片段、以及触角足PTD和其片段或混合物的带正电荷的分支基团，其中下标nl是从O至大约20的整数，下标n2独立地是从大约5至大约25的奇整数，其中所述载体和具有生物活性的蛋白之间的结合是非共价结合。77.权利要求76的试剂盒，其中所述装置是皮肤贴剂。78.给受试者施用具有生物活性的蛋白的方法，所述具有生物活性的蛋白不会治疗性地改变血糖水平，该方法包括将所述蛋白和有效量的带电荷的载体一起给受试者的皮肤或上皮局部地施用，所述载体包含具有附着的带正电荷的分支基团的带正电荷的主链，其中所述载体和具有生物活性的蛋白之间的结合是非共价结合。79.权利要求78的方法，其中和缺少所述载体的具有生物活性的蛋白相比，所述组合物提供更多的具有生物活性的蛋白的透皮递送。80.权利要求79的方法，其中所述具有生物活性的蛋白具有治疗活性。81.给受试者施用非蛋白非核酸的具有生物活性的试剂的方法，该方法包括将所述具有生物活性的试剂和有效量的带电荷的载体给受试者的皮肤或上皮局部地施用，所述载体包含具有附着的带正电荷的分支基团的带正电荷的主链，其中所述载体和具有生物活性的试剂之间的结合是非共价结合。82.权利要求81的方法，其中和缺少所述载体的试剂相比，所述组合物提供更多的具有生物活性的试剂的透皮递送。83.权利要求82的方法，其中所述具有生物活性的试剂具有治疗活性。84.权利要求80的方法，其中将所述具有生物活性的蛋白和载体以含有两种成分的组合物形式给受试者施用。85.权利要求80的方法，其中将所述具有生物活性的蛋白和载体以分开的方式给受试者 施用。86.权利要求83的方法，其中将所述具有生物活性的蛋白和载体以包含两种成分的组合物的方式给受试者施用。87.权利要求83的方法，其中将所述具有生物活性的试剂和载体以分开的方式给受试者施用。88.权利要求80的方法，其中所述组合物是控释组合物或缓释组合物。89.权利要求83的方法，其中所述组合物是控释组合物或缓释组合物。90.权利要求80的方法，其中所述治疗性蛋白是肉毒毒素。91.权利要求90的方法，其中所述肉毒毒素选自A、B、C、D、E、F和G血清型肉毒毒素。92.权利要求90的方法,其中所述肉毒毒素包括肉毒毒素衍生物。93.权利要求90的方法,其中所述肉毒毒素包括重组肉毒毒素。94.权利要求90的方法，其中给受试者施用所述肉毒毒素以提供美学和/或美容益处。95.权利要求90的方法，其中给受试者施用肉毒毒素以预防或减轻和肌肉痉挛或抽搐相关的症状。96.权利要求90的方法，其中将肉毒毒素和所述带正电荷的载体给受试者脸上位置局部施用。97.权利要求90的方法，其中将肉毒毒素和所述带正电荷的载体给受试者的除了脸部以外的位置局部施用。98.包含适合用于免疫的抗原和载体的组合物，所述载体包含具有附着的带正电荷的分支基团的带正电荷的主链，并且该载体以对透皮递送有效的量存在，其中所述载体和所述抗原之间的结合是非共价结合。99.权利要求98的组合物，其中所述主链包含带正电荷的多肽。100.权利要求99的组合物，其中所述主链包含具有从大约10，000至大约1，500，000的分子量的带正电荷的多肽。101.权利要求99的组合物，其中所述主链包含具有从大约25，000至大约1，200，000的分子量的带正电荷的多肽。102.权利要求99的组合物，其中所述主链包含具有从大约100，000至大约1，000，000的分子量的带正电荷的多肽。103.权利要求99的组合物，其中所述主链包含带正电荷的多聚赖氨酸。104.权利要求103的组合物，其中所述主链包含具有从大约10，000至大约1，500，000的分子量的带正电荷的多聚赖氨酸。105.权利要求103的组合物，其中所述主链包含具有从大约25，000至大约1，200，000的分子量的带正电荷的多聚赖氨酸。106.权利要求103的组合物，其中所述主链包含具有从大约100，000至大约1，000, 000的分子量的带正电荷的多聚赖氨酸。107.权利要求98的组合物，其中所述主链包含带正电荷的非肽基聚合物。108.权利要求107的组合物，其中所述非肽基聚合物主链包含带正电荷的聚烯化亚胺。109.权利要求108的组合物，其中所述聚烯化亚胺是聚こ烯亚胺。110.权利要求109的组合物，其中所述聚こ烯亚胺具有从大约10，000至2，500,000的分子量。111.权利要求109的组合物，其中所述聚こ烯亚胺具有从大约100,000至大约I, 800, 000的分子量。112.权利要求109的组合物，其中所述聚こ烯亚胺具有从大约500，000至大约I, 400, 000的分子量。113.权利要求98的组合物，其中所述载体包含带正电荷的聚合物，该聚合物具有附着的独立地选自_(gly)nl_(arg)n2、HIV-TAT和其片段、以及触角足PTD和其片段或混合物的带正电荷的分支基团，其中下标nl是从0至大约20的整数，下标n2独立地是从大约5至大约25的奇整数。114.权利要求113的组合物，其中所述带正电荷的分支基团独立地选自具有式-(gly)nl-(arg)n2 的基团。115.权利要求114的组合物，其中下标nl是从大约I至大约8的整数。116.权利要求114的组合物，其中下标nl是从大约2至大约5的整数。117.权利要求114的组合物，其中下标n2是从大约7至大约17的奇数。118.权利要求114的组合物，其中下标n2是从大约7至大约13的奇数。119.权利要求113的组合物，其中所述分支基团选自HIV-TAT和其片段。120.权利要求119的组合物，其中所述附着的带正电荷的分支基团是具有式(gly)p-RGRDDRRQRRR-(gly)q, (gly) p-YGRKKRRQRRR-(gly)q 或(gly) p-RKKRRQRRR-(gly)q 的HIV-TAT片段，其中下标p和q各自独立地是从0至20的整数。121.权利要求113的组合物，其中所述分支基团是触角足PTD基团。122.权利要求113的组合物，其中所述带正电荷的聚合物包含多肽。123.权利要求122的组合物，其中所述多肽选自多聚赖氨酸、多聚精氨酸和多聚鸟氨酸。124.权利要求123的组合物，其中所述多肽是多聚赖氨酸。125.权利要求113的组合物，其中所述聚合物包含带正电荷的非肽基聚合物。126.权利要求125的组合物，其中所述非肽基聚合物包含带正电荷的聚烯化亚胺。127.权利要求126的组合物，其中所述聚烯化亚胺是聚こ烯亚胺。128.权利要求98的组合物，其包含按重量计算从大约1x10,至大约49.9%的抗原和从大约Ix 10_9至大约50%的带正电荷的载体。129.权利要求98的控释组合物。130.权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·M·沃，M·D·戴克，
申请(专利权)人：雷文斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：