具有长的治疗或美容效应持续时间的可注射肉毒杆菌毒素制剂以及其使用方法技术

本发明专利技术提供了包含肉毒杆菌毒素的新型可注射组合物，其可以被施用给受试者以为了各种治疗、美学和/或美容目的。由本发明专利技术所包括的可注射组合物展示出一个或多个超过传统肉毒杆菌毒素制剂的优点，包括降低的抗原性、降低的在注射后经历不想要的局部扩散的倾向、相对而言的增加的临床功效持续时间或增强的效能、更快的临床功效起始和/或经改善的稳定性。根据本发明专利技术，通过注射的所述组合物的单次处理在经受处理的受试者中提供显著的临床应答和至少6个月的效应持续时间，如由所描述的处理方法所提供的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有长的治疗或美容效应持续时间的可注射肉毒杆菌毒素制剂以及其使用方法专利
本专利技术涉及包含肉毒杆菌毒素的新型可注射组合物，其可以被施用给受试者以为了各种治疗、美学和/或美容目的。所述可注射组合物和其中使用这些组合物的方法提供了有利的处理，其导致高的应答率和长的效应持续时间，例如20至24周和更长的效应持续时间。专利技术背景皮肤保护身体的器官免于外部环境威胁并且充当恒温器以维持体温。它由数个不同的层组成，每层具有专门的功能。主要的层包括表皮、真皮和皮下组织。表皮为分层性上皮细胞层，其覆盖在由结缔组织组成的真皮上面。表皮和真皮都由皮下组织(内部的脂肪组织层)来进一步支持。表皮(皮肤的最上层)仅为0.1至1.5毫米厚(Inlander,Skin,NewYork,N.Y.:People'sMedicalSociety,1-7(1998))。它由角质形成细胞组成，并且被分为数个层(基于其分化状态)。表皮可以进一步被分类为角质层和活表皮，其由颗粒马尔皮基氏细胞和基细胞组成。角质层是吸湿性的，并且需要至少10重量％的湿气以保持其柔韧性和柔软性。该吸湿性部分地可归因于角蛋白的保水能力。当角质层失去其柔软性和柔韧性时，它就变得粗糙和易碎，从而导致干燥的皮肤。真皮(其位于表皮正下方)为1.5至4毫米厚。它是皮肤的三个层中最厚的。大多数皮肤结构，包括汗腺和脂腺(其通过被称为毛孔或粉刺的在皮肤中的开口来分泌物质)、毛囊、神经末梢以及血管和淋巴管，均存在于真皮中(Inlander,Skin,NewYork,N.Y.:People'sMedicalSociety,1-7(1998))。但是，真皮的主要组分为胶原和弹性蛋白。皮下组织是皮肤的最深层。它充当用于身体热量保存的绝热体和用于器官保护的减震器(Inlander,Skin,NewYork,N.Y.:People'sMedicalSociety,1-7(1998))。另外，皮下组织也储存脂肪用于能量储备。皮肤的pH通常在5和6之间。该酸度是由于来自皮脂腺分泌物的两性氨基酸、乳酸和脂肪酸的存在。术语“酸性套膜(acidmantle)”是指在皮肤的大部分区域上的水溶性物质的存在。皮肤的缓冲能力部分地是由于在皮肤角质层中储存的这些分泌物。皱纹(其是衰老的泄露秘密的迹象之一)可以由从对皮肤的环境损害而积累的生物化学、组织学和生理学变化所引起(Benedetto,InternationalJournalofDermatology,38:641-655(1999))。另外，存在可以引起面部皱纹的特征性褶皱、沟纹和褶痕的其他次要因素(Stegman等人,TheSkinoftheAgingFaceCosmeticDermatologicalSurgery,2nded.,St.Louis,Mo.:MosbyYearBook:5-15(1990))。这些次要因素包括持续不变的重力牵拉、在皮肤上的频繁且持续不变的位置压力(例如，在睡眠期间)和由面部肌肉的收缩所引起的反复的面部运动(Stegman等人,TheSkinoftheAgingFaceCosmeticDermatologicalSurgery,2nded.,St.Louis,Mo.:MosbyYearBook:5-15(1990))。已经使用了不同的技术以便可能地缓和衰老的一些迹象。这些技术从包含α-羟基酸和视黄醇的面部湿润剂到外科手术程序和注射神经毒素变动。例如，在1986年，JeanCarruther和AlastairCarruther(由一名眼整形外科医生和一名皮肤病学家组成的夫妻团队)开发出了使用肉毒杆菌毒素的A型形式来处理在眉间区域中的运动相关性皱纹的方法(Schantz和Scott,见LewisG.E.(Ed)BiomedicalAspectsofBotulinum,NewYork:AcademicPress,143-150(1981))。肉毒杆菌毒素的A型形式用于处理皱纹的卡拉瑟斯氏(Carruthers)用途导致在1992年该方法的开创性发表(Schantz和Scott,见LewisG.E.(Ed)BiomedicalAspectsofBotulinum,NewYork:AcademicPress,143-150(1981))。到1994年，同一团队报道了用在面部上的其他运动相关性皱纹来进行的体验(Scott,Ophthalmol,87:1044-1049(1980))。这反过来导致了使用肉毒杆菌毒素的A型形式的美容处理时代的诞生。肉毒杆菌毒素的A型形式据报导是人类已知的最致死的天然生物学试剂。肉毒梭菌(C.botulinum)的孢子被发现存在于土壤中，并且可以在经不恰当地灭菌和密封的食品容器中生长。肉毒中毒(其可以是致命的)可以由摄入该细菌而引起。肉毒杆菌毒素通过经由抑制跨神经肌肉接头的乙酰胆碱释放而阻止突触传递来起作用以产生肌肉麻痹，并且被认为也以其他方式起作用。它的作用基本上阻断了通常将会引起肌肉痉挛或收缩的信号，从而导致麻痹。在最近的十年期间，已经利用肉毒杆菌毒素的肌肉麻痹活性来取得各种各样的治疗效应。肉毒杆菌毒素的受控施用已经用于提供肌肉麻痹，以处理各种各样的医学状况，例如以骨骼肌活动过强为特征的神经肌肉病症。已经用肉毒杆菌毒素进行处理的状况包括半面痉挛、成人发作的痉挛性斜颈、肛裂、睑痉挛、脑性瘫痪、颈肌张力障碍、偏头痛、斜视、颞下颌关节病症以及各种类型的肌肉痛性痉挛和痉挛。更近期，肉毒杆菌毒素的肌肉麻痹效应已经应用于治疗性和美容性面部应用，例如处理皱纹、皱眉细纹以及面部肌肉的痉挛或收缩的其他结果。除了肉毒杆菌毒素的A型形式外，还存在七种其他在血清学上不同的肉毒杆菌毒素形式，其也由革兰氏阳性细菌肉毒梭菌(Clostridiumbotulinum)产生。在肉毒杆菌毒素的这八种在血清学上不同的类型之中，可以引起麻痹的七种被命名为肉毒杆菌毒素血清型A、B、C、D、E、F和G。这些中的每一种通过用类型特异性抗体进行的中和来区分。每种肉毒杆菌毒素蛋白质的分子量为大约150kD。由于肉毒杆菌毒素的分子大小和分子结构，它不能跨越角质层和下面的皮肤构造的多个层。肉毒杆菌毒素的不同血清型在效应方面以及在它们在不同动物物种中引起的麻痹的严重度和持续时间方面变化。例如，在大鼠中，已确定A型肉毒杆菌毒素的效能是B型肉毒杆菌毒素的500倍，如通过麻痹率所测量的。另外，已确定B型肉毒杆菌毒素以480U/kg的剂量(对于A型来说的灵长类动物LD50的大约12倍)在灵长类动物中是非毒性的。如由肉毒梭菌细菌所释放的，肉毒杆菌毒素是包含大约150kD肉毒杆菌毒素蛋白质分子连同所结合的非毒素蛋白质一起的毒素复合物的一种组分。这些内源性非毒素蛋白质被认为包括血凝素蛋白质家族，以及非血凝素蛋白质。非毒素蛋白质已被报道使在毒素复合物中的肉毒杆菌毒素分子稳定，并且在当毒素复合物被摄入时，保护它免于经由消化酸的变性。因此，毒素复合物的非毒素蛋白质保护肉毒杆菌毒素的活性，并由此在当经由胃肠道施用毒素复合物时，增强全身渗透。另外，认为一些非毒素蛋白质特异地使在血液中的肉毒杆菌毒素分子稳定。在毒素复合物中非毒素蛋白质的存在典型地造成毒素复合物具有比单纯的肉毒本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.施用肉毒杆菌毒素以在个体中取得持续时间延长的治疗或美容效应的方法，所述方法包括：通过注射来将无菌可注射组合物的第一处理剂量施用到需要处理的个体的区域中，以在用所述组合物进行的第一处理后取得治疗或美容效应；其中所述组合物包含：适合于注射的在药学上可接受的稀释剂；和肉毒杆菌毒素组分，其选自由肉毒杆菌毒素、肉毒杆菌毒素复合物或缩减型肉毒杆菌毒素复合物组成的组；和带正电荷的载体组分，其包含具有与之共价地相附着的一个或多个带正电荷的效力基团的带正电荷的聚赖氨酸主链，所述带正电荷的效力基团具有(gly)p‑RGRDDRRQRRR‑(gly)q、(gly)p‑YGRKKRRQRRR‑(gly)q或(gly)p‑RKKRRQRRR‑(gly)q的氨基酸序列，其中下标p和q各自独立地为0至20的整数；其中以20U至60U的处理剂量将所述肉毒杆菌毒素组分施用给所述个体；其中所述带正电荷的载体与所述肉毒杆菌毒素组分非共价地相结合；并且其中通过注射向所述个体施用的所述组合物的所述第一处理剂量取得具有至少大约6个月至大约10个月效应持续时间的持续时间延长的治疗或美容效应，任选地在施用第二或随后处理剂量之前。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.29 US 62/248,2551.施用肉毒杆菌毒素以在个体中取得持续时间延长的治疗或美容效应的方法，所述方法包括：通过注射来将无菌可注射组合物的第一处理剂量施用到需要处理的个体的区域中，以在用所述组合物进行的第一处理后取得治疗或美容效应；其中所述组合物包含：适合于注射的在药学上可接受的稀释剂；和肉毒杆菌毒素组分，其选自由肉毒杆菌毒素、肉毒杆菌毒素复合物或缩减型肉毒杆菌毒素复合物组成的组；和带正电荷的载体组分，其包含具有与之共价地相附着的一个或多个带正电荷的效力基团的带正电荷的聚赖氨酸主链，所述带正电荷的效力基团具有(gly)p-RGRDDRRQRRR-(gly)q、(gly)p-YGRKKRRQRRR-(gly)q或(gly)p-RKKRRQRRR-(gly)q的氨基酸序列，其中下标p和q各自独立地为0至20的整数；其中以20U至60U的处理剂量将所述肉毒杆菌毒素组分施用给所述个体；其中所述带正电荷的载体与所述肉毒杆菌毒素组分非共价地相结合；并且其中通过注射向所述个体施用的所述组合物的所述第一处理剂量取得具有至少大约6个月至大约10个月效应持续时间的持续时间延长的治疗或美容效应，任选地在施用第二或随后处理剂量之前。2.在有此需要的个体中减少皱纹、细纹或沟纹的方法，所述方法包括：作为单剂量注射向所述个体施用组合物，所述组合物包含：用于注射的在药学上可接受的稀释剂；肉毒杆菌毒素组分，其选自由肉毒杆菌毒素、肉毒杆菌毒素复合物或缩减型肉毒杆菌毒素复合物组成的组；和带正电荷的载体组分，其包含具有与之共价地相附着的一个或多个带正电荷的效力基团的带正电荷的聚赖氨酸主链，所述带正电荷的效力基团具有(gly)p-RGRDDRRQRRR-(gly)q、(gly)p-YGRKKRRQRRR-(gly)q或(gly)p-RKKRRQRRR-(gly)q的氨基酸序列，其中下标p和q各自独立地为0至20的整数；其中以20U至60U的量将所述肉毒杆菌毒素施用给所述个体；其中所述带正电荷的载体与所述肉毒杆菌组分非共价地相结合；并且其中所述组合物的所述单剂量注射在所述个体中减少皱纹、细纹或沟纹方面提供具有至少大约6个月至大约10个月效应持续时间的单次处理，从而对于所述个体延长了处理间隔持续时间。3.在无菌可注射制剂中的药物组合物，其用途为用于在施用肉毒杆菌毒素以在个体中取得持续时间延长的治疗或美容效应之中使用，所述组合物包含：适合于注射的在药学上可接受的稀释剂；以20U至60U的处理剂量的肉毒杆菌毒素组分，其中所述肉毒杆菌毒素组分选自由肉毒杆菌毒素复合物、缩减型肉毒杆菌毒素复合物或肉毒杆菌毒素组成的组；和带正电荷的载体组分，其包含具有与之共价地相附着的一个或多个带正电荷的效力基团的带正电荷的聚赖氨酸主链，所述带正电荷的效力基团具有(gly)p-RGRDDRRQRRR-(gly)q、(gly)p-YGRKKRRQRRR-(gly)q或(gly)p-RKKRRQRRR-(gly)q的氨基酸序列，其中下标p和q各自独立地为0至20的整数；其中所述带正电荷的载体与所述肉毒杆菌毒素组分非共价地相结合；并且其中所述组合物的所述处理剂量在通过注射而施用了所述制剂的个体中取得具有至少大约6个月至大约10个月效应持续时间的持续时间延长的治疗或美容效应。4.在无菌可注射制剂中的药物组合物，其用途为用于在有此需要的个体中减少皱纹、细纹或沟纹之中使用，所述组合物包含：以20U至60U的剂量的肉毒杆菌毒素组分，所述肉毒杆菌毒素组分选自由肉毒杆菌毒素复合物、缩减型肉毒杆菌毒素复合物或肉毒杆菌毒素组成的组；带正电荷的载体组分，其包含具有与之共价地相附着的一个或多个带正电荷的效力基团的带正电荷的聚赖氨酸主链，所述带正电荷的效力基团具有(gly)p-RGRDDRRQRRR-(gly)q、(gly)p-YGRKKRRQRRR-(gly)q或(gly)p-RKKRRQRRR-(gly)q的氨基酸序列，其中下标p和q各自独立地为0至20的整数；和用于注射的在药学上可接受的稀释剂；其中所述带正电荷的载体与所述肉毒杆菌毒素组分非共价地相结合；并且其中所述组合物的所述剂量在所述个体中减少皱纹、细纹或沟纹方面提供具有至少大约6个月至大约10个月效应持续时间的单次处理，从而对于所述个体延长了处理间隔持续时间。5.根据权利要求1或权利要求2的方法，或者根据权利要求3或权利要求4的用于所述用途的药物组合物，其中所述组合物减少在所述个体的面部中的眉间细纹。6.根据权利要求5的方法或用于所述用途的药物组合物，其中所述组合物包含血清型A的肉毒杆菌毒素。7.根据权利要求6的方法或用于所述用途的药物组合物，其中所述组合物包含具有150kDa的分子量的血清型A的肉毒杆菌毒素。8.根据权利要求1至7中任一项的方法或用于所述用途的药物组合物，其中所述带正电荷的聚赖氨酸主链具有与之共价地相附着的一个或多个带正电荷的效力基团，所述带正电荷的效力基团具有氨基酸序列(gly)p-RGRDDRRQRRR-(gly)q，其中下标p和q各自独立地为0至20的整数。9.根据权利要求1至7中任一项的方法或用于所述用途的药物组合物，其中所述带正电荷的聚赖氨酸主链具有与之共价地相附着的一个或多个带正电荷的效力基团，所述带正电荷的效力基团具有氨基酸序列(gly)p-YGRKKRRQRRR-(gly)q，其中下标p和q各自独立地为0至20的整数。10.根据权利要求1至7中任一项的方法或用于所述用途的药物组合物，其中所述带正电荷的聚赖氨酸主链具有与之共价地相附着的一个或多个带正电荷的效力基团，所述带正电荷的效力基团具有氨基酸序列(gly)p-RKKRRQRRR-(gly)q，其中下标p和q各自独立地为0至20的整数。11.根据权利要求1至10中任一项的方法或用于所述用途的药物组合物，其中下标p和q(i)各自独立地为0至8的整数，或(ii)各自独立地为2至5的整数。12.根据权利要求1至11中任一项的方法或用于所述用途的药物组合物，其中所述一个或多个带正电荷的效力基团附着至所述带正电荷的载体的所述带正电荷的聚赖氨酸主链的任一末端或两个末端。13.根据权利要求12的方法或用于所述用途的药物组合物，其中所述带正电荷的载体具有氨基酸序列RKKRRQRRRG-(K)15-GRKKRRQRRR。14.根据权利要求1至13中任一项的方法或用于所述用途的药物组合物，其中所述组合物在注射后不从注射位点局部地扩散。15.用根据权利要求1至14中任一项的方法或用于所述用途的药物组合物，其中以20U的量将所述肉毒杆菌毒素施用给所述个体。16.用根据权利要求1至14中任一项的方法或用于所述用途的药物组合物，其中以40U的量将所述肉毒杆菌毒素施用给所述个体。17.用根据权利要求1至14中任一项的方法或用于所述用途的药物组合物，其中以60U的量将所述肉毒杆菌毒素施用给所述个体。18.根据权利要求1的方法或者根据权利要求3的用于所述用途的药物组合物，其中所述治疗效应为与从由下列各项组成的组中选择的病症相关联的症状的减轻：半面痉挛、成人发作的痉挛性斜颈、肛裂、睑痉挛、脑性瘫痪、头痛、斜视、颞下颌关节病症、神经性痛、膀胱过度活动症、鼻炎、鼻窦炎、痤疮、张力障碍、张力障碍性收缩、多汗症和由胆碱能神经系统控制的腺体的分泌过多。19.根据权利要求1的方法或者根据权利要求3的用于所述用途的药物组合物，其中所述治疗或美容效应为在所述个体中皱纹、细纹或沟纹的处理或减少。20.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·L·鲁格，J·M·沃，
申请(专利权)人：雷文斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US