瑞德西韦雾化吸入用液体制剂及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂领域，提供了一种瑞德西韦雾化吸入用液体制剂及其制备方法，所述液体制剂选自瑞德西韦雾化吸入用溶液或瑞德西韦雾化吸入用混悬液，其中瑞德西韦含量为0.1～0.5％(w/v)，pH值为5～7。本发明专利技术的瑞德西韦雾化吸入用液体制剂可以通过雾化吸入装置实现瑞德西韦吸入给药，使药物直接作用于肺部病灶。吸入给药后，药物在肺部的暴露量远高于静脉注射给药，因此可以降低给药剂量、减少成本，同时可以降低药物在其他非靶向组织的暴露量，减少全身性毒副作用。减少全身性毒副作用。减少全身性毒副作用。

【技术实现步骤摘要】
瑞德西韦雾化吸入用液体制剂及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种瑞德西韦雾化吸入用液体制剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]瑞德西韦(Remdesivir)是由美国吉利德科学公司(Gilead Science)研制的一种腺嘌呤核苷酸类似物(GS
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441524)的单磷酸酰胺前药，其核心是将GS
‑
441524通过酯键与另一小分子相连，从而使其更好的渗透进入细胞。研究表明，瑞德西韦具有广谱抗RNA病毒的活性，对包括SARS
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CoV
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2在内的多种冠状病毒均表现出抑制作用。目前，瑞德西韦已获美国食品药品监督管理局(FDA)的紧急使用授权(EUA)批准，用于治疗新冠肺炎重度患者。
[0003]目前，瑞德西韦在临床上的使用采用静脉注射给药的方式，其临床推荐给药方法为：治疗第1天首次静脉输注200mg负荷剂量(输注时间30min以上)，之后静脉输注每天一次100mg，维持9天。瑞德西韦通过静脉注射给药的剂量要求相对较大，存在全身性副作用的风险，且前期研究报道称肾脏为瑞德西韦的主要毒性靶器官。此外，新冠肺炎是一种急性呼吸道传染病，其主要病灶部位在呼吸道及肺部，而通过静脉注射进行给药后只有部分药物可以分布至肺部病灶发挥药理活性作用，不利于其对新冠肺炎的治疗，还会分布至其他组织产生毒副作用。
[0004]吸入给药是通过特殊的给药装置，经患者的口、鼻吸入，通过肺部吸收，从而达到治疗目的一种给药方式。得益于其物理靶向性，吸入给药方式在呼吸道疾病的治疗中发挥着重要作用。肺部具有表面积大、肺泡壁薄、血流量大、与心脏物质交换迅速、代谢能力弱等生理特征，作为药物吸收器官有其独特的优势。通过吸入方式进行给药，药物能够直接被递送至肺部病灶部位，提高药物在肺部的浓度，从而降低给药剂量；同时，吸入给药后药物进入体循环的药量较静脉注射更少，有利于减少全身性毒副作用。

技术实现思路

[0005]针对现有技术存在的问题，本专利技术提供一种瑞德西韦的雾化吸入用液体制剂及其制备方法，通过吸入给药方式治疗新冠肺炎，以改善瑞德西韦注射给药的给药剂量大、毒副作用风险、治疗效果欠佳等缺陷。此外，吸入给药方式还有利于增强患者的顺应性，患者可以居家自行给药，减少医疗资源的占用。
[0006]一种瑞德西韦的雾化吸入用液体制剂，其特征在于，所述液体制剂选自瑞德西韦雾化吸入用溶液或瑞德西韦雾化吸入用混悬液，其中瑞德西韦含量为0.1～0.5％(w/v)，pH值为5～7。
[0007]进一步的，所述瑞德西韦雾化吸入用溶液的药用辅料选自助溶剂、等渗调节剂、缓冲盐体系和pH调节剂中的一种或几种。
[0008]进一步的，所述助溶剂选自甲基化
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β
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环糊精、二甲基
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β
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环糊精、羧甲基
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β
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环糊精、羟丙基
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β
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环糊精、磺丁基
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β
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环糊精、羟丙基
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γ
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环糊精、磺丁基
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β
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环糊精中的一种或
几种的混合。
[0009]进一步的，所述等渗调节剂选自氯化钠、氯化镁、氯化钙、葡萄糖、果糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种的混合。
[0010]进一步的，所述缓冲盐体系选自乙酸
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乙酸钠、柠檬酸
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柠檬酸钠、磷酸氢二钠
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磷酸二氢钠、乳酸
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乳酸钠、枸橼酸
‑
枸橼酸钠、酒石酸
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酒石酸钠中一种或几种的混合。
[0011]进一步的，所述pH调节剂选自盐酸和/或氢氧化钠。
[0012]进一步的，所述瑞德西韦雾化吸入用溶液的制备方法为：瑞德西韦和助溶剂加入超纯水中，瑞德西韦浓度为1～5mg/mL；瑞德西韦与助溶剂摩尔比为1：1～1：20；调节体系pH值为1～3，1000～1500rpm涡旋至溶液澄清透明，即瑞德西韦完全溶解；再加入等渗调节剂、缓冲盐体系，调节溶液pH值为5～7。
[0013]进一步的，所述瑞德西韦雾化吸入用混悬液的药用辅料选自分散剂、等渗调节剂、缓冲盐体系和pH调节剂中的一种或几种。
[0014]进一步的，所述分散剂选自吐温80、聚乙二醇400、甘油、羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素、卵磷脂、泊洛沙姆、油酸乙酯、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的混合。
[0015]进一步的，所述等渗调节剂选自氯化钠、氯化镁、氯化钙、葡萄糖、果糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种的混合。
[0016]进一步的，所述缓冲盐体系选自乙酸
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乙酸钠、柠檬酸
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柠檬酸钠、磷酸氢二钠
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磷酸二氢钠、乳酸
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乳酸钠、枸橼酸
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枸橼酸钠、酒石酸
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酒石酸钠中的一种或几种的混合。
[0017]进一步的，所述pH调节剂选自盐酸和/或氢氧化钠。
[0018]进一步的，所述瑞德西韦雾化吸入用混悬液的制备方法选自超声沉淀法或高压均质法。
[0019]进一步的，所述超声沉淀法的制备步骤包括：分散剂加入超纯水中混匀，浓度为0.02～0.2％；瑞德西韦溶解于DMSO中，浓度为200mg/mL；向含有分散剂水相中滴加瑞德西韦溶液，其终浓度为1～5mg/mL；超声使分散均匀形成混悬液；再加入等渗调节剂、缓冲盐体系，调节溶液pH值为5～7。
[0020]进一步的，所述高压均质法的制备步骤包括：分散剂、等渗调节剂、缓冲盐体系加入超纯水中溶解，制得辅料溶液；将瑞德西韦分散在上述辅料溶液中，浓度为2～5mg/mL；然后将含有瑞德西韦的上述液体用高压均质机进行加压操作，制备成粒径适宜的混悬液。
[0021]本专利技术的有益效果：
[0022]本专利技术的瑞德西韦雾化吸入用液体制剂可以通过雾化吸入装置实现瑞德西韦吸入给药，使药物直接作用于肺部病灶。吸入给药后，药物在肺部的暴露量远高于静脉注射给药，因此可以降低给药剂量、减少成本，同时可以降低药物在其他非靶向组织的暴露量，减少全身性毒副作用。
附图说明
[0023]图1是静注或肺部给药后血浆中瑞德西韦(A)或GS
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441524(B)浓度
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时间曲线图。
[0024]图2是静注或肺部给药后肺部瑞德西韦的浓度变化图。
[0025]图3是静注或肺部给药后肺部GS
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441524浓度变化图。
[0026]图4是静注或肺部给药后肾脏GS
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441524浓度变化图。
[0027]图5是静注或肺部给药后各组织(心、肝、脾、肺、肾)AUC的比较。
具体实施方式
[0028]下面将通过本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种瑞德西韦的雾化吸入用液体制剂，其特征在于，所述液体制剂选自瑞德西韦雾化吸入用溶液或瑞德西韦雾化吸入用混悬液，其中瑞德西韦含量为0.1～0.5％(w/v)，pH值为5～7。2.根据权利要求1所述的瑞德西韦的雾化吸入用液体制剂，其特征在于，所述瑞德西韦雾化吸入用溶液的药用辅料选自助溶剂、等渗调节剂、缓冲盐体系和pH调节剂中的一种或几种；所述瑞德西韦雾化吸入用混悬液的药用辅料选自分散剂、等渗调节剂、缓冲盐体系和pH调节剂中的一种或几种。3.根据权利要求2所述的瑞德西韦的雾化吸入用液体制剂，其特征在于，所述助溶剂选自甲基化
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β
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环糊精、二甲基
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β
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环糊精、羧甲基
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β
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环糊精、羟丙基
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β
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环糊精、磺丁基
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β
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环糊精、羟丙基
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γ
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环糊精、磺丁基
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β
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环糊精中的一种或几种的混合。4.根据权利要求2所述的瑞德西韦的雾化吸入用液体制剂，其特征在于，所述分散剂选自吐温80、聚乙二醇400、甘油、羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素、卵磷脂、泊洛沙姆、油酸乙酯、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的混合。5.根据权利要求2所述的瑞德西韦的雾化吸入用液体制剂，其特征在于，所述等渗调节剂选自氯化钠、氯化镁、氯化钙、葡萄糖、果糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种的混合。6.根据权利要求2所...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈西敬，孔德璇，任畅，
申请(专利权)人：陈西敬，
类型：发明
国别省市：