氯法齐明的组合物，含它们的组合，它们的制备方法，含它们的用途和方法技术

本发明专利技术涉及用于吸入的药物组合物以及它们的制备过程，药物组合物包括治疗有效剂量的氯法齐明，其中，所述氯法齐明以悬浮液的形式提供。此外，本发明专利技术提供了用于肺部吸入的气雾剂形式的含氯法齐明的药物组合。本发明专利技术提供的组合和组合物可用于治疗和/或预防肺部真菌感染和由分枝杆菌和其它革兰氏阳性菌引起的肺部感染。部感染。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氯法齐明的组合物，含它们的组合，它们的制备方法，含它们的用途和方法
[0001]本申请要求2018年8月23日提交的美国临时申请号62/722,048的优先权，并且本申请还要求2019年1月25日提交的美国临时申请号62/796,322的优先权，两者内容均通过引用并入本文。


[0002]本专利技术涉及用于吸入的药物组合物，其含治疗有效剂量的氯法齐明，其中，所述氯法齐明以悬浮液的形式提供；它们的制备方法；以及含它们的用途和治疗方法。此外，本专利技术提供了用于肺吸入的气雾剂形式的含氯法齐明的药物组合。
[0003]本专利技术提供的组合(combinations)和组合物(compositions)可用于治疗和/或预防肺部真菌感染和由分枝杆菌和其它革兰氏阳性菌引起的肺部感染。

技术介绍

[0004]氯法齐明是一种非常疏水的具有抗分枝杆菌和抗炎活性的亚甲基吩嗪抗生素(Log P＝7.66)，并最早描述于1957年。其结构式如下：
[0005][0006]氯法齐明发挥抗微生物作用的确切机制尚不清楚。然而，已知优先结合分枝杆菌DNA，从而抑制DNA复制和细胞生长。其他提出的作用机制包括膜损伤/不稳定化、膜不稳定溶血磷脂的产生、钾转运的干扰，和/或细胞内氧化还原循环。尽管氯法齐明在体外对包括多药耐药菌株的结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)(MTB)具有显著的活性，但直到最近，一般认为其在治疗肺结核方面无效(参见例如，Cholo M et al.,J Antimicrob Chemother,2012Feb,67(2):290
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8)。
[0007]氯法齐明是世界卫生组织推荐的治疗麻风分支杆菌(Mycobacterium leprae)所致麻风病的三种主要药物之一，并且近年来越来越多地用于治疗其他分枝杆菌感染，诸如耐药性结核病和非结核分枝杆菌(NTM)所致感染。
[0008]氯法齐明几乎不溶于水，且显示出高的膜渗透性，因此已被列为生物药学分类系统(BCS)II类药物。
a Mouse Model of Tuberculosis",Antimicrobial Agents and Chemotherapy(2015),59(6),3042
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3051)。
[0021]已知与全身性递送相比，用吸入抗生素治疗肺感染引起肺中更高的药物浓度和减少的不良作用(参见例如，Touw,D.J.,et al.,“Inhalation of antibiotics in cystic fibrosis",European Respiratory Journal(1995),8,1594
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1604)，其引起了增加的生物活性和功效(参见例如，Hickey,A.J.,“Inhaled drug treatment for tuberculosis:Past progress and future prospects",Journal of Controlled Release(2016),240,127
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134)。体内小鼠模型已经证明，与仅在治疗开始后口服仅施用氯法齐明28天相比，氯法齐明的气雾(aerosolized)施用显示出TB感染模型中杆菌(bacilli)清除的显著改善(参见例如，Verma,R.K.,et al.,“Inhaled microparticles containing clofazimine are efficacious in treatment of experimental Tuberculosis in Mice",Antimicrobial Agents and Chemotherapy(2013),57(2),1050
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1052)。这种短期内改善的效果可能是由于氯法齐明直接递送至肺中的感染位置，引起结核病肉芽肿内肺巨噬细胞的更高的氯法齐明浓度。
[0022]因此，在MDR
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TB或XDR
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TB感染患者中使用氯法齐明气雾施用应该进一步改善了患者的治疗结果，并可能缩短当前治疗方案的持续时间。
[0023]非结核分枝杆菌(NTM)的群，以前被称为非典型或普遍存在的分枝杆菌，包含150多种。NTM在自然界普遍存在，并且显示出广泛的多样性。它们可以在土壤、地面、饮用水以及像巴氏杀菌乳或奶酪等食物中检测到。一般而言，NTM病被认为致病性较低。然而，它们可在人类中引起严重疾病，尤其是在免疫系统受损或既往患有肺部疾病的人中。目前，NTM根据其生长速率进行分类，并分为缓慢生长(SGM)和快速生长(RGM)分枝杆菌。
[0024]缓慢生长的鸟分枝杆菌复合体(MAC)包括以下种：鸟分枝杆菌、嵌合分枝杆菌(Mycobacterium chimaera)和胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)，它们都是最重要和最常见的致病性NTM。与堪萨斯分枝杆菌(Mycobacterium kansasii)、莫尔门分枝杆菌(Mycobaceterium malmoense)、蟾分枝杆菌(Mycobacterium xenopi)、猴分枝杆菌(Mycobacterium.simiae)、脓肿分枝杆菌、戈登分枝杆菌(Mycobacterium gordonae)、偶发分枝杆菌(Mycobacterium fortuitum)和龟分枝杆菌(Mycobacterium chelonae)一样，它们主要引起肺部感染。海洋分枝杆菌(Mycobacterium marinum)造成皮肤和软组织感染，如水族池肉芽肿(aquarium granuloma)。
[0025]具体地，RGM引起严重的、危及生命的慢性肺部疾病，并造成播散性且往往致命的感染。感染通常由受污染的材料和涉及导管、非无菌外科手术或注射和植入异物的侵入性手术导致。接触淋浴头和按摩浴缸也有感染风险的报告。NTM通常会导致患有慢性肺部疾病(诸如慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、囊性纤维化(CF))和其他免疫功能受损患者的机会性感染。
[0026]近年来，包括以下亚种：脓肿分枝杆菌脓肿亚种(M.a.abscessus)，Mycobacterium abcessus bolletii.和Mycobacterium abscessus massiliense的快速生长(RGM)脓肿分枝杆菌群菌株(脓肿分枝杆菌复合体，MABSC)已成为重要的人类病原体，并且与显著高于任何其他RGM病的病死率相关。
[0027]CF患者的脓肿分枝杆菌感染尤其成问题，因为它会导致肺破坏加重，且通常无法
al.,“Efficient Measurement and factorization of high
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order drug interactions in Mycobacterium tuberculosis",Sciences Advances 201本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.药物组合物，包括：(a)治疗有效剂量的氯法齐明或者其药学上可接受的衍生物或盐；(b)亲水亲油平衡值大于10的非离子表面活性剂；和(c)选自水、等渗盐溶液、缓冲盐溶液和水性电解质溶液的水性液体载体，其中，所述氯法齐明或者其药学上可接受的衍生物或盐以悬浮液中颗粒的形式提供，并且其中，所述氯法齐明或者其药学上可接受的衍生物或盐的颗粒中值尺寸小于5μm且D90小于6μm。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述氯法齐明或者其药学上可接受的衍生物或盐的颗粒的平均尺寸小于2μm且D90小于3μm。3.药物组合物，包括：(a)治疗有效剂量的氯法齐明；(b)亲水亲油平衡值大于10的非离子表面活性剂；和(c)选自水、等渗盐溶液、缓冲盐溶液和水性电解质溶液的水性液体载体，其中，所述氯法齐明以悬浮液中颗粒的形式提供，并且其中，所述氯法齐明的颗粒的中值尺寸小于5μm且D90小于6μm。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，所述颗粒的平均尺寸小于2μm且D90小于3μm。5.根据权利要求3或4中任一项所述的药物组合物，其中，所述氯法齐明以选自三斜晶型FI、单斜晶型FII和正交晶型FIII以及这些晶型的混合物的一种或多种多晶型形式提供。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述氯法齐明基本上以正交晶型FIII提供。7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中，所述非离子表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯80、硬脂醇、亲水
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亲油平衡值为14至16的氢化蓖麻油的聚乙二醇衍生物、亲水
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亲油平衡值为15至17的氢化蓖麻油的聚乙二醇衍生物、山梨醇单月桂酸酯、山梨醇单棕榈酸酯、山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)油醇醚、聚氧乙烯(20)鲸蜡醚、聚氧乙烯(10)鲸蜡醚、聚氧乙烯(10)油醇醚、聚氧乙烯(100)硬脂醚、聚氧乙烯(10)硬脂醚、聚氧乙烯(20)硬脂醚、聚氧乙烯(4)月桂醚、聚氧乙烯(20)鲸蜡醚、聚氧乙烯(2)鲸蜡醚、辛酰己酰聚氧
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8甘油酯、聚乙二醇(20)单硬脂酸酯、聚乙二醇(40)硬脂酸酯、聚乙二醇(100)硬脂酸酯、聚乙二醇(8)硬脂酸酯，和聚乙二醇40硬脂酸酯，及它们的混合物。8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中，所述非离子表面活性剂是聚山梨酯80，并且其中，所述水性液体载体是蒸馏水、高渗盐溶液或等渗盐溶液。9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述高渗盐溶液为1％至7％(w/v)氯化钠。10.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述非离子表面活性剂是超纯的聚山梨酯80，并且其中，所述水性液体载体是等渗盐溶液。11.根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其中，所述组合物的同渗重摩为200
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700mOsm/kg。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其中，所述组合物的同渗重摩为300
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400mOsm/kg。13.根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其中，所述非离子表面活性剂占总组合物的0.001％至5％(v/v)，并且所述氯法齐明的量占总组合物的0.1％至20％(w/v)。14.根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合物，其通过包括以下步骤的方法制备：(1)将氯法齐明、非离子表面活性剂和水的悬浮液均质化以获得含合适粒径的氯法齐明的悬浮液，(2)将(1)得到的悬浮液的pH值调节至介于pH 5.5至pH 7.5的pH，以及(3)将所述氯化钠浓度调节至合适浓度以及(4)将所述同渗重摩调节至合适水平。15.根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合物，其通过包括以下步骤的方法制备：(1)将氯法齐明和非水性液体的悬浮液均质化以获得含合适粒径的氯法齐明的悬浮液；(2)将所述氯法齐明分离，(3)将所述氯法齐明加入到所述非离子表面活性剂和水中，(4)将(3)得到的悬浮液的pH值调节至介于pH 5.5至pH 7.5的pH，以及(5)将所述氯化钠浓度调节至合适浓度。16.根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合物，其通过包括以下步骤的方法制备：(1)将氯法齐明微粉化以获得合适粒径的氯法齐明，(2)将所述氯法齐明加入到所述非离子表面活性剂和水中，(3)将(2)得到的悬浮液的pH值调节至介于pH 5.5至pH 7.5的pH，以及(4)将所述氯化钠浓度调节至合适浓度。17.根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合物，所述组合物通过以下方法制备，所述方法包括：将非离子表面活性剂、含有合适浓度氯化钠的水中的氯法齐明的悬浮液均质化以获得合适粒径的氯法齐明，并且所述悬浮液的pH已调节至介于pH 5.5至pH 7.5的pH。18.根据权利要求14、15或16中任一项所述的药物组合物，其中，将所述pH调节至7.4，并将所述氯化钠浓度调节至154mM氯化钠。19.根据权利要求17所述的药物组合物，其中，所述pH为7.4，并且所述氯化钠的合适浓度为154mM氯化钠。20.根据权利要求16所述的药物组合物，其中，所述氯法齐明的微粉化通过喷射研磨、喷雾干燥、球磨，或超临界流体处理进行。21.根据权利要求14、15、17或19中任一项所述的药物组合物，其中，所述步骤(1)中的均质化通过高压均质化、高剪切均质化、湿磨、超声均质化，或这些方法的组合进行。22.根据权利要求14、15、17、18、19或21中任一项所述的药物组合物，其中，所述氯法齐
明的均质化在多个均质化步骤中进行。23.根据权利要求16或20中任一项所述的药物组合物，其中，所述氯法齐明的微粉化在多个微粉化步骤中进行。24.根据权利要求14至23中任一项所述的药物组合物，其中，所述合适粒径的氯法齐明是平均尺寸小于5μm且D90小于6μm的颗粒。25.根据权利要求14至23中任一项所述的药物组合物，其中，所述合适粒径的氯法齐明是平均尺寸小于2μm且D90小于3μm的颗粒。26.用于吸入的气雾剂形式的药物组合，其通过选自超声雾化器、电子喷雾雾化器、振动膜雾化器、射流雾化器和机械软雾吸入器的雾化装置将根据权利要求1至25中任一项所述的组合物气雾化而制备，并且其中，由所述雾化装置产生的所述气雾剂颗粒质量中值空气动力学直径为1至5μm。27.根据权利要求26所述的药物组合，其中，所述用于吸入的气雾剂用于下肺沉积。28.根据权利要求1至25中任一项所述的药物组合物，其用于与分散和/或破坏生物膜的试剂联合，与粘液溶解剂和/或粘液活性剂，和/或减少生物膜形成的试剂联合，所述分散和/或破坏生物膜的试剂、粘液溶解剂和/或粘液活性剂和/或减少生物膜形成的试剂选自：经雾化的4
‑
7％高渗盐溶液、偏高碘酸盐、十二烷基硫酸钠、碳酸氢钠、氨丁三醇、银纳米颗粒、铋硫醇、乙二胺四乙酸、负载庆大霉素的磷脂酰胆碱修饰的金纳米颗粒、螯合剂、顺式
‑2‑
癸烯酸、D
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氨基酸、D
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对映体肽、镓中卟啉IX、镓原卟啉IX、姜黄素、展青霉素、青霉酸、黄芩素、柚皮素、熊果酸、积雪草酸、科罗索酸、脂肪酸、宿主防御肽，和抗微生物肽。29.根据权利要求26或27中任一项所述的药物组合，其用于与分散和/或破坏生物膜的试剂联合，与粘液溶解剂和/或粘液活性剂，和/或减少生物膜形成的试剂联合，所述分散和/或破坏生物膜的试剂、粘液溶解剂和/或粘液活性剂和/或减少生物膜形成的试剂选自：经雾化的4
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7％高渗盐溶液、偏高碘酸盐、十二烷基硫酸钠、碳酸氢钠、氨丁三醇、银纳米颗粒、铋硫醇、乙二胺四乙酸、负载庆大霉素的磷脂酰胆碱修饰的金纳米颗粒、螯合剂、顺式
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癸烯酸、D
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氨基酸、D
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对映体肽、镓中卟啉IX、镓原卟啉IX、姜黄素、展青霉素、青霉酸、黄芩素、柚皮素、熊果酸、积雪草酸、科罗索酸、脂肪酸、宿主防御肽，和抗微生物肽。30.根据权利要求1至25中任一项所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防由分枝杆菌或其它革兰氏阳性菌引起的肺部感染。31.根据权利要求26或27中任一项所述的药物组合，其用于治疗和/或预防由分枝杆菌或其它革兰氏阳性菌引起的肺部感染。32.根据权利要求30所述的药物组合物，其中，所述感染是由选自非结核分枝杆菌和结核分枝杆菌复合体及其组合的分枝杆菌属的种引起的。33.根据权利要求31所述的用于所述用途的药物组合，其中，所述感染是由选自非结核分枝杆菌和结核分枝杆菌复合体及其组合的分枝杆菌属的种引起的。34.根据权利要求32所述的用于所述用途的药物组合物，其中，所述非结核分枝杆菌选自鸟分枝杆菌、胞内分枝杆菌、脓肿分枝杆菌和麻风分枝杆菌，...

【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯，
申请(专利权)人：曼金德公司，
类型：发明
国别省市：