雾化吸入用的聚合物胶束载药的组合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术实施例涉及一种雾化吸入用的聚合物胶束载药的组合物及其制备方法和应用，属于药物递送新系统领域，组合物包括以两亲性嵌段共聚物负载抗真菌治疗药物构成的水溶性纳米胶束，以及药学上可接受的药用辅料，所述两亲性嵌段共聚物含有亲水性链段和疏水性链段，所述抗真菌治疗药物为难溶于水的咪唑类或三唑类抗真菌治疗药物。本发明专利技术将难溶于水的三唑类抗真菌治疗药物(尤其是伏立康唑)制备成复溶的胶束溶液，提高了药物在体外的稳定性，制备成一种新的肺部给药递送制剂，使伏立康唑等药物达到更高的生物利用度和发挥更好的抗肺部真菌感染的治疗作用。真菌感染的治疗作用。

【技术实现步骤摘要】
雾化吸入用的聚合物胶束载药的组合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及药物递送新系统领域，尤其涉及一种雾化吸入用的聚合物胶束载药的组合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]据WHO统计，能引起人类疾病的真菌约有270余种。在临床上以肺部真菌病为常见且诊断困难，治疗时机难掌握。抗真菌药品种少、疗效欠佳、副作用大、价格昂贵。肺部真菌病已成为临床感染学中的严重问题，其中侵袭性曲霉菌病可高达50～100％。由隐球菌病引起的未及时诊断和治疗者，86％一年内死亡，92％在二年内死亡。曲霉感染几乎都从呼吸道侵入人体，以肺曲霉病为临床表现(占80～90％)，肺曲霉病是继念珠菌之后的第二位常见真菌感染的发病率显著升高，侵袭方式增多，免疫抑制患者的死亡率达90％。近些年的调查显示真菌感染有逐年增长的趋势，肺脏又是最容易受侵袭的器官，占所有内脏真菌感染的60％左右。
[0003]伏立康唑(VRC)作为是一种强效广谱的抗真菌药物，属于第二代三唑类抗真菌剂，它正越来越多地用于侵袭性曲霉病和其他霉菌感染，是侵袭性肺真菌感染的治疗中推荐的治疗药物，它的使用具有改善的免疫功能低下患者的侵袭性肺真菌感染治疗结果。
[0004]但伏立康唑(VRC)的溶解度极差，在通过口服或静脉内递送全身给药，药代动力学变化个体差异化大，以及有许多潜在的药物相互作用，和窄的治疗指数及诸多不利的影响，导致它的临床使用受到了限制。
[0005]采用静脉注射的给药途径将会限制该药物的使用范围，同时也会给患者带来严重的副作用，例如伏立康唑在对其他唑类抗真菌药物过敏的患者或肝硬化患者中应谨慎使用。因此，开发新给药途径是非常必要的。
[0006]含有伏立康唑的靶向药物递送至肺部的新颖制剂的发展，对于提高患者肺中的侵袭性真菌感染治疗结果是关键因素。但离实际应用仍有差距，主要是因为伏立康唑属于亲脂疏水性药物，溶解度差，在温度25℃的条件下，饱和水溶液的溶解度仅达到0.7mg/ml，在pH为1.2的条件下，溶解度达到2.7mg/ml，属于生物药剂学BCSⅡ类药物，导致肺部吸入应用受限。虽然目前现有的技术可以将伏立康唑的给药递送技术可采用干粉吸入或者采用雾化溶液的方式或其他的新制剂技术将药物递送至肺部，用于肺部的侵袭性真菌感染，药物的有效性虽已经在动物和人体试验上取得了成功，但是药物的安全性确需要开展大量研究，而且将伏立康唑做成干粉吸入制剂开发的难度大，同时干粉吸入制剂是属于器械组合类药物开发领域，在国内难以实现产业化；也有研究者尝试采用普通的药物辅料来增加伏立康唑的溶解度方法
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增溶技术达到增溶的目的，譬如采用环糊精类辅料来包合药物，或采用增溶剂15
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羟基硬脂酸聚乙二醇酯，或者磺丁基醚
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β
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环糊精等，虽采用胶束来包合药物，但使用表面活性剂脱氧胆酸钠，使用常见的冻干赋型剂糖醇类等，但这些辅料并没有获得在人体肺部使用的药理毒理试验数据，同时这些方法的应用仅在使用非肠外给药途径，例如：使用静脉注射等。因此采用增溶技术或者干粉吸入技术，当下难以实现成药所要达到商业化
目标。
[0007]而聚合物胶束是两亲性聚合物在水溶液中通过自组装形成的球形内核
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外壳结构的胶体分散系统，其疏水部分构成内核，亲水部分形成外壳。内核可作为疏水性药物的“储库”，溶解大量的药物分子，从而提高药物生物利用度，降低毒副作用外壳则对药物起保护作用，提高药物稳定性，并起到缓释作用。当载体的临界胶束浓度(CMC)非常低，可在水中自发形成稳定的聚合物胶束。聚合物胶束作为难溶性药物载体的硏究逐渐成为药学领域的研究热点，它是近年来发展起来的新的药物给药系统，多用于肠胃外给药较多，相比较于脂质体，它使用于肺部吸入给药是非常少的。它通常由大量两亲性嵌段共聚物分子链定向排列组成，其疏水链段通过和药物分子之间弱的相互作用将药物包裹于核中，亲水链向外稳定胶朿，呈现典型的核
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壳结构。载药聚合物胶束的制备方法通常包括溶媒转换法和固体分散法两种，得到的胶束均处于溶液状态或者冻干状态，这样可以避免药物的降解，从而使载药胶束能够长期储存，保存质量稳定。聚合物胶束不仅能增加药物的溶解度，提高治疗剂量，而且药物包裹其中，可避免降解失活，减少毒副反应，另外最重要的是聚合物材料具有生物可降解性和良好的生物相容性。但是国内目前还没有使用高分子聚合物胶束包载伏立康唑等三唑类肺部抗真菌药，来通过雾化吸入治疗肺部感染的先例。
[0008]因此，迫切需要一种能够减小毒副作用、提高治疗依从性的抗肺部感染药物的吸入制剂，尤其是难溶于水的咪唑类或三唑类抗肺部真菌类药物的制备，特别是二代新药—伏立康唑的雾化吸入制剂。
[0009]公开于该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

技术实现思路

[0010]专利技术目的
[0011]为解决现有技术中伏立康唑口服或注射容易对药物产生毒副作用的问题，本专利技术的目的在于提供一种雾化吸入用的聚合物胶束载药的组合物及其制备方法和应用。本专利技术主要是通过两亲性嵌段共聚物负载难溶于水的抗真菌治疗药物，制备成水溶性的纳米胶束，在复溶后可制备成能雾化吸入的聚合物胶束(PM)，从而用于治疗肺部侵袭性真菌感染。
[0012]解决方案
[0013]为实现本专利技术目的，本专利技术实施例提供了一种雾化吸入用的聚合物胶束载药的组合物，包括以两亲性嵌段共聚物负载抗真菌治疗药物构成的水溶性纳米胶束，以及药学上可接受的药用辅料，所述两亲性嵌段共聚物含有亲水性链段和疏水性链段，所述抗真菌治疗药物为难溶于水的咪唑类或三唑类抗真菌治疗药物。所述亲水性链段的数均分子量在400～20000之间，可选地，在750～5000之间。所述疏水性链段的数均分子量在500～100000之间，可选地，在1000～50000之间。
[0014]进一步地，所述亲水性链段为聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚，所述疏水性链段为采用疏水性基团封端的聚己内酯。所述疏水性基团可以采用键合的苯甲酰基、叔丁酰基、叔丁氧羰基苯丙氨酸、β
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苄基天冬氨酸、γ
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苄基谷氨酸和叔丁氧羰基组氨酸的一种或几种；在推荐的实施例中，所述疏水性基团也可以是含有苄基保护或者叔丁氧羰基保护的氨基酸，可选地，是叔丁氧羰基苯丙氨酸。
[0015]进一步地，所述咪唑类或三唑类抗真菌治疗药物为伏立康唑、芬昔康唑、舍他康唑、伊曲康唑、泊沙康唑和福司氟康唑中的一种或几种，可选地，为伏立康唑、伊曲康唑或泊沙康唑。
[0016]进一步地，所述两亲性嵌段共聚物与抗真菌治疗药物的质量比为：20～35：1～8。
[0017]进一步地，所述胶束载药的组合物为冻干制剂，冻干赋型剂选自甘露醇、蔗糖、海藻糖或棉籽糖中中的至少一种或者根据冻干情况，调整的两种冻干支撑剂的组合。
[0018]另一方面，提供一种所述的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种雾化吸入用的聚合物胶束载药的组合物，其特征在于，包括以两亲性嵌段共聚物负载抗真菌治疗药物构成的水溶性纳米胶束，以及药学上可接受的药用辅料，所述两亲性嵌段共聚物含有亲水性链段和疏水性链段，所述抗真菌治疗药物为难溶于水的咪唑类或三唑类抗真菌治疗药物。2.根据权利要求1所述的雾化吸入用的聚合物胶束载药的组合物，其特征在于，所述亲水性链段为聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚，所述疏水性链段为采用疏水性基团封端的聚己内酯；和/或，所述咪唑类或三唑类抗真菌治疗药物为伏立康唑、芬昔康唑、舍他康唑、伊曲康唑、泊沙康唑和福司氟康唑中的一种或几种，可选地，为伏立康唑、伊曲康唑或泊沙康唑；和/或，所述两亲性嵌段共聚物与抗真菌治疗药物的质量比为20～35：1～8；和/或，所述药用辅料为甘露醇、海藻糖、棉籽糖和/或蔗糖。3.根据权利要求2所述的雾化吸入用的聚合物胶束载药的组合物，其特征在于，所述疏水性基团采用键合的苯甲酰基、叔丁酰基、叔丁氧羰基苯丙氨酸、β
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苄基天冬氨酸、γ
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苄基谷氨酸和叔丁氧羰基组氨酸的一种或几种；和/或，所述亲水性链段的数均分子量在400～20000之间，可选地，在750～5000之间；和/或，所述疏水性链段的数均分子量在500～100000之间，可选地，在1000～50000之间。4.根据权利要求2所述的雾化吸入用的聚合物胶束载药的组合物，其特征在于，所述疏水性基团是含有苄基保护或者叔丁氧羰基保护的氨基酸，可选地，是叔丁氧羰基苯丙氨酸。5.根据权利要求1至4任一所述的雾化吸入用的聚合物胶束载药的组合物，其特征在于，所述胶束载药的组合物为冻干制剂。6.一种权利要求1至5任一所述的雾化吸入用的聚合物胶束载药的组合物的制备方法，其特征在于，采用乳化溶剂扩散法将难溶性药物胶束制备成水溶性纳米胶束，采用两亲性嵌段共聚物负载咪唑类或三唑类抗真菌治疗药物制备而成。7.根据权利要求6所述的雾化吸入用的聚合物胶束载药的组合物的制备方法，其特征在于，具体步骤包括：(1)将两亲性嵌段共聚物和咪唑类或三唑类抗真菌治疗药物溶于有机溶剂，得到混合溶液；所述两亲性嵌段共聚物含有亲水性链段和疏水性链段；(2)将混合溶液滴入正在搅拌的灭菌注射用水中，继续搅拌5～15min，得纳米粒溶液；然后将所得纳米粒溶液于30...

【专利技术属性】
技术研发人员：惠建梅，程梦威，
申请(专利权)人：北京正隆医药研究院有限责任公司，
类型：发明
国别省市：