用于吸入的干粉制剂制造技术

本申请涉及一种可吸入干粉，其包含空气动力学质量中位数直径(MMAD)在约0.5μm至约10μm范围内的颗粒形式的乙酰水杨酸。所述可吸入干粉可含有药学上可接受的赋形剂，例如磷脂，其量的范围在该颗粒的约0.1％(w/w)至约10％(w/w)。10％(w/w)。

【技术实现步骤摘要】
用于吸入的干粉制剂
[0001]本专利技术是基于申请日为2015年2月20日，申请号为“201580015148.5”(国 际申请号为PCT/US2015/016969)，专利技术名称为“用于吸入的干粉制剂”的专 利申请的分案申请。
[0002]相关申请
[0003]本申请请求保护于2014年2月20日提交的标题为“用于吸入的干粉制剂
”ꢀ
的美国临时申请No.61/942,545和于2014年7月31日提交的标题为“用于吸入 的干粉制剂”的美国临时申请No.62/031,811的优先权权益，将其全部内容引 入本文作为参考。


[0004]该主题技术大体上涉及NSAID(例如阿司匹林)的肺部递送。该主题技术 还大体上涉及通过吸入来递送物质(例如药物)至肺以治疗疾病的装置和方 法。

技术介绍

[0005]治疗剂的肺部递送可提供优于其他递送方式的多个优点。这些优点包括 快速起效、患者自我给药方便、能降低药物副作用、易于通过吸入递送、去 除针等等。吸入疗法能够提供药物递送系统，其在住院或门诊环境中易于使 用，导致药物作用非常快速地起效并产生最小的副作用。
[0006]使用计量吸入器(MDI)以递送治疗剂至呼吸道。MDI通常适用于给药治 疗剂，所述治疗剂可在减压下配制成在挥发性液体中的固体可吸入干颗粒。 阀的开启以相对高的速率释放该混悬液。然后所述液体挥发，留下含有治疗 剂的快速移动的干颗粒气雾剂。
[0007]液体气雾剂递送是最古老的肺部药物递送形式之一。通常，液体气雾剂 由空气喷射雾化器产生，其以高速度从小孔释放压缩空气，由于伯诺利效应 在出口区域形成低压。参见，例如，美国专利No.5,511,726。该低压用于在 第二管外将该液体抽至雾化。随着该流体在空气流中加速，其破碎成小液滴。 这种标准雾化器设计的缺点包括：尺寸比较大的初级液体气雾剂液滴通常需 要将所述初级液滴撞击到挡板上以产生可吸入尺寸的次级飞溅液滴、液体气 雾剂液滴尺寸缺乏均一性、原料药物溶液的显著再循环以及小的可吸入液体 气雾剂液滴在所吸入的空气中的密度低。此外，感兴趣的特定化合物可能与 通常在雾化器递送系统中所用的溶剂不相容。
[0008]超声雾化器使用浸没在贮液器下方的平面或凹形压电盘以使该贮液器 表面共振，从而形成液体锥(liquid cone)，其从它的表面发射气雾剂颗粒(U.S. 2006/0249144和U.S.5,551,416)。因为在该雾化过程中不需要气流，因此可实 现高气雾剂浓度，但是所述压电元件的生产相当昂贵且在雾化混悬液时低 效，因此需要将活性药物以低浓度溶解在水或盐水溶液中。较新的液体气雾 剂技术涉及通过将所述待雾化的液体通过微米级的孔而产生更小且更均匀 的液体可吸入干颗粒。参见，例如，美国专利No.6,131,570；美国专利No. 5,724,957；和美国专利No.6,098,620。这个技术的缺点包括相对昂贵的压电 和细筛元件以及由于残留的盐和固体混悬液在孔中的结垢。
[0009]干粉吸入历来依靠乳糖掺合以使得定量颗粒，所述颗粒小到足以被吸入 但其自
身不足以分散。已知这个过程是低效的且不适用于一些药物。一些研 究小组已经通过研发干粉吸入器(DPI)制剂尝试改善这些缺陷，所述干粉吸入 器(DPI)制剂是可吸入和可分散的并因此不需要乳糖掺合。用于吸入疗法的干 粉制剂描述于Sutton等人的美国专利No.5,993.805；Platz等人的美国专利No. 6,9216527；Robinson等人的WO 0000176；Tarara等人的WO 9916419；Bot等 人的WO 0000215；Hanes等人的美国专利No.5,855,913；和Edwards等人的美 国专利No.6,136,295和5,874,064。
[0010]干粉吸入递送的广泛临床应用由于以下方面而受到限制：难以产生具有 适当粒度(particle size)、颗粒密度和分散性的干粉、难以将所述干粉以干燥 状态储存以及难以开发方便、手持的装置，所述装置有效地将待吸入的可吸 入干颗粒分散在空气中。此外，用于吸入递送的干粉的粒度被以下事实固有 地限制：越小的可吸入干颗粒越难分散在空气中。尽管相比于麻烦的液体剂 型和推进剂驱动的制剂，干粉制剂提供了优势，但是所述干粉制剂很容易发 生聚集且流动性低，这大大降低了分散性和基于干粉的吸入疗法的效力。已 知，例如，颗粒间的范德华相互作用和毛细管凝结作用有助于干颗粒的聚集。Hickey，A.等人，“Factors Influencing the Dispersion of Dry Powders asAerosols”，Pharmaceutical Technology，August，1994。
[0011]为了克服颗粒间的附着力，Batycky等人在美国专利No.7,182,961中教导 了所谓“空气动力学上轻的可吸入颗粒”的生产，所述颗粒具有大于5微米(μm) 的体积中值几何直径(VMGD)，其是使用激光衍射仪，例如HELOS(由 Sympatec,Princeton,N.J.制成)测量的。参见Batycky等人，第7栏，第42
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65行。 另一种提高平均粒度小于10μm的可吸入颗粒的分散性的方法包括以总组合 物的50重量％
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99.9重量％的量加入水溶性多肽或加入合适的赋形剂(包括氨 基酸赋形剂，例如亮氨酸)。Eljamal等人，美国专利No.6,582,729，第4栏， 第12
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19行和第5栏，第55行至第6栏，第31行。但是，这个方法减少了可使 用固定量的粉末进行递送的活性剂的量。因此，需要增加量的干粉以达到预 期的治疗结果，例如，可能需要多次吸入和/或频繁给药。此外，其他方法涉 及使用装置，所述装置在给药过程中或在即将给药前施加机械力(例如来自 压缩气体的压力)至所述小颗粒以破坏颗粒间的附着力。参见，例如，Lewis 等人的美国专利No.7,601,336、Dickinson等人的美国专利No.6,737,044、 Ashurst等人的美国专利No.6,546,928或Johnston等人的美国专利申请 20090208582。
[0012]上述各方法另一共同的限制是所产生的气雾剂通常包含大量的惰性载 体、溶剂、乳化剂、推进剂和其他非药物材料。在一般情况下，需要大量的 非药物材料以有效形成可吸入干颗粒，所述可吸入干颗粒对于肺泡递送而言 是足够小的(例如小于5μm和更优选小于3μm)。但是，这些量的非药物材料 也使得降低了可递送的活性药物的纯度和量。因此，这些方法仍然基本上无 法准确地向患者引入大量的活性药物剂量以进行全身递送。
[0013]一种血栓栓塞事件，例如心肌梗塞、深部静脉血栓形成、肺栓塞、血栓 性中风等，可造成一些症状，所述症状使得患者或临床医生提供针对该事件 的初始疗法或治疗。在一些情况下，可口服给药81mg、低剂量、或婴儿阿 司匹林或常规阿司匹林(330mg)用来给所述患本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通过干粉吸入器递送到受试者肺部的干粉组合物，所述组合物包含干颗粒，所述干颗粒包含乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐；其中所述干颗粒的空气动力学质量中位数直径(MMAD)在0.5μm至5μm的范围内，其中所述干颗粒的DV50在3
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6.7μm的范围内，DV10在0.9
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3.3μm的范围内，DV90小于20μm，其中干粉组合物还含有药学上可接受的赋形剂，其中所述药学上可接受的赋形剂还包含一种或多种磷脂，所述磷脂的含量为所述组合物的0.1％(w/w)至10％(w/w)，其中乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐的量为组合物的50％(w/w)或更多，并且其中干粉组合物不含载体颗粒。2.权利要求1的干粉组合物，其中所述干颗粒具有MMAD粒度分布，使得所述颗粒呈现出小于20μm的DV90、小于约4μm的DV50且小于2μm的DV10。3.权利要求1的干粉组合物，其中所述组合物包含具有MMAD粒度分布的颗粒，使得所述颗粒呈现出DV90小于10μm、DV50小于4μm且DV10小于1μm。4.权利要求1的干粉组合物，其中所述颗粒具有MMAD粒度分布，使得所述颗粒呈现小于6μm的DV90。5.权利要求1的干粉组合物，其中所述磷脂为二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)，二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)，卵磷脂或其组合。6...

【专利技术属性】
技术研发人员：K亚迪迪，
申请(专利权)人：奥迪托皮克股份有限公司，
类型：发明
国别省市：