一种用于治疗肺结核的异烟肼干粉吸入剂制造技术

本发明专利技术涉及一种用于治疗肺结核的异烟肼干粉吸入剂，其包含异烟肼微粉，以及包含或不包含载体微粉，通过流化床超音速气流粉碎法或喷雾干燥法将异烟肼微粉的颗粒尺寸处理为0.1

【技术实现步骤摘要】
一种用于治疗肺结核的异烟肼干粉吸入剂


[0001]本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种用于治疗肺结核的异烟肼干粉吸入剂及其制备方法，以及其用于制备治疗各种类型肺结核的药物中的用途。

技术介绍

[0002]肺结核是一种传染性很强的肺部疾病，该病对肺的破坏性大，治疗时间长，用药通常超过半年。肺结核目前的临床治疗手段常采用异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺四联疗法口服。其中，异烟肼对结核分枝杆菌有很强的抗菌活性，是一种非常有效的快速结核分枝杆菌杀菌剂，有效浓度为0.3-10μg/mL即达到非常好的抑菌及杀菌效果，但常规口服制剂具有较强肝毒性，且较难在气管、支气管及肺泡分泌液中达到和维持有效或较高药物浓度。在临床使用过程中发现，异烟肼注射液经过雾化吸入，可以辅助治疗肺结核，该雾化手段在异烟肼注射液的使用说明书及结核病防治指南和结核病治疗专家共识中均有提及。
[0003]尽管已经进行了很多研究，目前尚无专门供临床上吸入使用的异烟肼制剂。CN1102093A公开了一种异烟肼气雾剂、喷雾剂及其制备方法，其中气雾剂的内容物是由药物异烟肼；稀释剂及比重调节剂无水硫酸钠或无水乳糖；助悬剂司盘-85、油酸乙酯；潜溶媒三氯一氟甲烷；抛射剂二氯二氟甲烷、二氯四氯乙烷等构成，其中喷雾剂的内容物是由药物异烟肼；pH调节剂硼酸(盐)、磷酸盐；渗透压调节剂氯化钠、葡萄糖、溶媒水等构成。但是异烟肼气雾剂、喷雾剂的缺陷在于工艺繁琐且递送率很低，每揿仅有2-5mg的药量，而干粉吸入剂可以每次递送10-50mg的药量。
[0004]CN101684116A公开了一种异烟肼脂质衍生物及其组合物，特征是异烟肼脂质衍生物的结构为：INH-THTT-R，其中INH为异烟肼，THTT为噻二嗪硫酮，R是碳原子数在6-20间的长脂肪链。由异烟肼脂质衍生物可制备片剂、胶囊、注射剂、气雾剂、干粉吸入剂和高度分散剂型。该申请将异烟肼进行化学合成，修饰为其脂质衍生物，提高异烟肼的体内吸收，但此方法制备工艺复杂，制剂稳定性不佳，工艺生产放大难度大。
[0005]CN103110633A涉及可预防结核杆菌呼吸道传播的干粉吸入剂，该干粉吸入剂由重量计的异烟肼缓释微球9.9-80％，利福平缓释微球19.9-90％，助流剂0.1-5％制成，先将异烟肼缓释微球、利福平缓释微球、助流剂混匀在一起，装于明胶、塑料胶囊或铝塑的泡罩内，或以储库形式包装在多剂量干粉吸入装置内。该申请为了使两个药物发挥缓释作用，使用了大量的明胶辅料，明胶源自动物，进入肺内可能存在一些免疫原性，安全性无法保证，此外加入的辅料量较多，载药量会降低。
[0006]由此可见，临床上对于异烟肼吸入剂型的需求尚未被满足，目前已知的异烟肼吸入剂型都不同程度的存在递送效率低、制剂稳定性差、安全性无法保证以及载药量低等问题。

技术实现思路

[0007]为了解决现有技术的不足，本专利技术人利用现代制剂技术制备得到了一种具有高稳
定性和高载药量的异烟肼干粉吸入剂，借助吸入装置，将异烟肼粉末吸入气管及肺部，以治疗各种类型的肺结核。采用本专利技术方法制备得到的异烟肼干粉吸入剂尤其适于治疗肝功能受损患者的肺结核，以及支气管结核。
[0008]为达到本专利技术的目的，本专利技术采用了如下技术方案：
[0009]在第一个方面中，本专利技术涉及一种用于治疗肺结核的异烟肼干粉吸入剂，其特征在于：所述干粉吸入剂包含异烟肼微粉，以及包含或不包含载体微粉，通过流化床超音速气流粉碎法或喷雾干燥法将异烟肼微粉的颗粒尺寸处理为d
10
＝0.1-3μm、d
50
＝3-7μm和d
90
＝7-10μm，当包含载体微粉时，所述载体微粉由内加辅料制成，所述内加辅料为氨基酸、甘露醇或磷脂，所述干粉吸入剂还包含外加辅料，所述外加辅料选自氨基酸、磷脂、糖类或硬脂酸镁中的一种或多种。
[0010]在一个实施方式中，所述氨基酸选自亮氨酸、缬氨酸、甘氨酸或异亮氨酸，优选为亮氨酸。
[0011]在另一个实施方式中，所述糖类选自甘露醇、乳糖、麦芽糖、海藻糖或蔗糖，优选为乳糖或甘露醇。
[0012]在一个更优选的实施方式中，所述乳糖的型号为Inhalac 120、Inhalac 140、Inhalac 230或Inhalac 400的一种或多种。
[0013]在一个进一步优选的实施方式中，所述内加辅料为亮氨酸，所述亮氨酸的添加量占干粉吸入剂总重量的0-30％，优选2-10％。
[0014]在另一个进一步优选的实施方式中，所述外加辅料为亮氨酸和/或乳糖和/或硬脂酸镁和/或甘露醇，所述亮氨酸的添加量占干粉吸入剂总重量的0-30％，优选2-10％，所述乳糖的添加量占干粉吸入剂总重量的0-50％，优选10-30％。所述硬脂酸镁的添加量占干粉吸入剂总量的0-10％，优选1-5％，所述甘露醇的添加量占干粉吸入剂总量的0-50％，优选10-30％。。
[0015]在第二个方面中，本专利技术涉及上文所述的用于治疗肺结核的异烟肼干粉吸入剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：将异烟肼通过流化床超音速气流粉碎法制备异烟肼微粉，取异烟肼微粉，按照一定比例将乳糖与异烟肼微粉混合，混合后加入亮氨酸，再将混合后的粉末装于胶囊或泡罩内，或以储库形式包装在多剂量干粉吸入装置内，或者所述方法包括以下步骤：将异烟肼溶于一定量溶剂中，加入亮氨酸，配制成澄清透明溶液，对上述溶液进行喷雾干燥，收集旋风分离干燥器中的微粉，继续烘干一段时间，加入乳糖和/或硬脂酸镁继续混合一段时间，再将混合后的粉末装于胶囊或泡罩内，或以储库形式包装在多剂量干粉吸入装置内。
[0016]在一个优选的实施方式中，所述溶剂选自纯化水、丙二醇或乙醇，优选纯化水。
[0017]在一个更优选的实施方式中，所述喷雾干燥进风温度为100℃-180℃，优选120℃-150℃；风机频率30Hz-40Hz，优选34Hz-38Hz；转速5rpm-40rpm，优选8rpm-20rpm；雾化压力0.20MPa-0.30MPa，优选0.24MPa-0.28MPa；喷孔大小0.5mm-1.2mm，优选0.8mm-1mm。
[0018]在另一个更优选的实施方式中，烘干时间为5h-48h；混合时间为0.5h-1h。
[0019]在第三个方面中，本专利技术涉及上文所述的干粉吸入剂或由上文所述的制备方法制备得到的干粉吸入剂在制备治疗肺结核的药物中的用途。
[0020]在一个优选的实施方式中，所述肺结核是肝功能不佳患者的肺结核，或者所述肺
结核是支气管结核。
[0021]与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
[0022](1)本专利技术采用干粉吸入剂型，具有较高的药物递送率，可以每次递送10-50mg的药量。本专利技术的干粉吸入剂具有较高的载药量，药物制剂中50％甚至75％以上均为活性成分异烟肼。
[0023](2)本专利技术的干粉吸入剂具有较高的制剂稳定性，且制备工艺简单，可快速制备异烟肼干粉吸入剂，能够满足放大生产的要求。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗肺结核的异烟肼干粉吸入剂，其特征在于：所述干粉吸入剂包含异烟肼微粉，以及包含或不包含载体微粉，通过流化床超音速气流粉碎法或喷雾干燥法将异烟肼微粉的颗粒尺寸处理为d
10
＝0.1-3μm、d
50
＝3-7μm和d
90
＝7-10μm，当包含载体微粉时，所述载体微粉由内加辅料制成，所述内加辅料为氨基酸、甘露醇或磷脂，所述干粉吸入剂还包含外加辅料，所述外加辅料选自氨基酸、磷脂、糖类或硬脂酸镁中的一种或多种。2.根据权利要求1所述的干粉吸入剂，其特征在于：所述氨基酸选自亮氨酸、缬氨酸、甘氨酸或异亮氨酸，优选为亮氨酸，所述糖类选自甘露醇、乳糖、麦芽糖、海藻糖或蔗糖，优选为乳糖或甘露醇。3.根据权利要求2所述的干粉吸入剂，其特征在于：所述乳糖的型号为Inhalac 120、Inhalac 140、Inhalac 230或Inhalac 400的一种或多种。4.根据权利要求1至3中任一项所述的干粉吸入剂，其特征在于：所述内加辅料为亮氨酸，所述亮氨酸的添加量占干粉吸入剂总重量的0-30％，优选2-10％，所述外加辅料为亮氨酸和/或乳糖和/或硬脂酸镁和/或甘露醇，所述亮氨酸的添加量占干粉吸入剂总重量的0-30％，优选2-10％，所述乳糖的添加量占干粉吸入剂总重量的0-50％，优选10-30％，所述硬脂酸镁的添加量占干粉吸入剂总量的0-10％，优选1-5％，所述甘露醇的添加量占干粉吸入剂总量的0-50％，优选10-30％。5.权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：张桐桐，王实强，曲伟，张涛，张国立，颜携国，李勇，梁民彩，
申请(专利权)人：深圳善康医疗健康产业有限公司，
类型：发明
国别省市：