一种抗肿瘤药物制剂组合制造技术

本发明专利技术提供一种抗肿瘤药物制剂组合，其包括IFN‑γ与IDO抑制剂，或者IFN‑γ与AhR抑制剂。本发明专利技术提供的抗肿瘤药物制剂组合不但可以将分化的肿瘤细胞杀灭，而且可以将进入休眠的肿瘤细胞杀灭，具有彻底清除肿瘤细胞的效果。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药物制剂组合，尤其涉及一种抗肿瘤药物制剂组合。
技术介绍
恶性肿瘤作为一种严重威胁人类生命健康的疾病，近年来寻找有效、毒副作用小的治疗方法已成为医学研究的重中之重。肿瘤的生物治疗是继手术、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗技术，其运用生物技术和生物制剂对从病人体内采集的免疫细胞、或免疫因子进行体外培养和扩增后回输到病人体内的方法，来激发，增强机体自身免疫功能，达到治疗肿瘤的目的。其安全性高、杀瘤特异性强、无毒副作用的优点，被称为瘤学科的“绿色生物疗法”。肿瘤休眠(tumordormancy)是临床上普遍存在的一种现象，也是恶性肿瘤细胞的生物学特征之一，休眠细胞的长期存在是恶性肿瘤难以彻底根治的主要原因,也是导致肿瘤复发和远处转移的根源之一。由于对肿瘤休眠的机制认识不清，使用目前治疗肿瘤的方法，虽然能够暂时实现临床上对肿瘤的治愈，但是由于休眠的肿瘤细胞没有被有效杀灭，若干月或年后肿瘤又会复发或者转移。因此，如何提供可以将休眠的肿瘤细胞杀灭，达到彻底清除肿瘤的作用成为有待解决的问题。
技术实现思路
本专利技术提供了一种抗肿瘤药物制剂组合，包括IFN-γ与IDO抑制剂，或者IFN-γ与AhR抑制剂，联合使用上述制剂不但可以将分化的肿瘤细胞杀灭，而且可以将进入休眠的肿瘤细胞杀灭，具有彻底清除肿瘤细胞的效果。在本申请的方案中，所述IFN-γ与IDO抑制剂，或IFN-γ与AhR抑制剂，作为整体称作本专利技术的抗肿瘤药物制剂组合。在本申请的方案中，IFN-γ可以是商业购买的IFN-γ制剂，或者是由腺病毒载体携带的IFN-γ制剂；IDO抑制剂包括各种竞争性及非竞争性吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂(indoleamine 2,3-dioxygenase)抑制剂；AhR抑制剂包括各种芳烃受体(arylhydrocarbon receptor)完全或者部分拮抗剂。在本专利技术的一个具体实施方式中，所述IDO抑制剂包括1-甲基色氨酸(1-methyl-tryptophan)，简称1-MT。进一步的，所述AhR抑制剂包括二甲基甲酰胺，简称DMF。更进一步的，所述抗肿瘤药物制剂组合中的IFN-γ、IDO抑制剂以及AhR抑制剂为单位制剂。本专利技术的所述抗肿瘤药物制剂组合中的IFN-γ、IDO抑制剂以及AhR抑制剂为单位制剂。所述单位制剂为满足一次给药所需有效成分的制剂，如一单位(针)针剂等。患者一次施用所需的药物的量可以方便地通过计算患者的体重和该患者一次用药所需单位体重剂量的乘积得到。例如，在制备药物的过程中，一般认为成人体重为50-70kg，可以通过实验动物与人的单位体重剂量之间的等效剂量换算关系来确定用药量。例如，可以根据FDA、SFDA等药品管理机构提出的指导意见，也可参考(黄继汉等，“药理试验中动物间和动物与人体间的等效剂量换算”，《中国临床药理学与治疗学》,2004Sep；9(9):1069-1072)来确定。在本专利技术的实施方式中，可以使用按照人和小鼠的体表面积折算系数0.0026来换算人和小鼠的剂量。在本专利技术的方案中，针对体重为20g的小鼠，IFN-γ以5×104-1×105U的量施用给小鼠，IDO抑制剂以15-20mg的量施用给小鼠(例如对于20g的小鼠，将IDO抑制剂用水配制为5mg/mL的溶液，小鼠每天灌服该溶液3-4mL)，AhR抑制剂以5mg/kg小鼠体重的量施用。更进一步的，根据针对小鼠的实验，针对人(例如50-70kg体重)的所述IFN-γ单位制剂中包括1×107～4×107U的IFN-γ；所述IDO抑制剂单位制剂中包括4～8g的IDO抑制剂；所述AhR抑制剂中包括27-50mg的AhR抑制剂。进一步的，所述IDO抑制剂为1-MT。更进一步的，所述AhR抑制剂为DMF。本专利技术提供的抗肿瘤药物制剂组合的给药方式为：对患肿瘤个体施用所述抗肿瘤药物制剂组合，例如，静脉、腹腔内或者瘤内注射IFN-γ，联合口服或瘤内注射IDO抑制剂；或者静脉、腹腔内或者瘤内注射IFN-γ，联合灌胃或瘤内注射AhR抑制剂。本专利技术还提供了一种治疗或预防肿瘤的方法，包括患有肿瘤的个体或具有肿瘤发生趋势的个体施用所述抗肿瘤药物制剂组合的过程。具体过程为静脉、腹腔内或者瘤内注射IFN-γ，联合口服或瘤内注射给药IDO抑制剂；或者静脉、腹腔内或者瘤内注射IFN-γ，联合灌胃或瘤内注射给药AhR抑制剂。根据本专利技术的方案，可以根据需要控制抗肿瘤药物制剂组合中的IFN-γ、IDO抑制剂以及AhR抑制剂的量，方便对不同阶段的肿瘤患者的给药。IFN-γ(即γ-干扰素)是一种由活化T细胞产生的水溶性二聚体细胞因子，具有抗病毒、免疫调节及抗肿瘤特性，是一种常见的抗肿瘤生物因子。在本申请人研究中发现，单独的IFN-γ只能杀死部分的肿瘤细胞，没有被IFN-γ杀死的肿瘤细胞具有干细胞特性，并进入休眠状态，由于这些休眠肿瘤细胞的存在，肿瘤在若干年后又会复发或者转移，因此，仅单独施用IFN-γ不足以完全清除肿瘤细胞。本申请人经过大量实验研究出乎意料的发现，将IFN-γ与IDO抑制剂或AhR抑制剂，组合给药，能够实现对休眠的肿瘤细胞杀伤。综上，本专利技术的方案具有以下效果：1、本申请的抗肿瘤药物制剂组合联合IFN-γ与DO抑制剂或AhR抑制剂，不但可以将分化的肿瘤细胞杀灭，而且可以将进入休眠的肿瘤细胞杀灭，具有彻底清除肿瘤细胞的效果。2、本专利技术的抗肿瘤药物制剂组合具有安全性高、无毒副作用的优点。3、通过该组合可以降低IFN-γ临床用量，从而减少该药物引起的副反应。附图说明图1显示了肿瘤特异性的CTL细胞只能杀灭部分OVA-B16肿瘤细胞，仍有小部分OVA-B16肿瘤细胞存活。图2A为肿瘤细胞经不同处理后再用3D纤维蛋白软凝胶培养后的形态(光镜图片)。图2B显示了从各组取相同数目的肿瘤细胞种植于3D纤维蛋白软凝胶中培养三天后的克隆数；图2C显示了从各组取相同数目的存活肿瘤细胞种植于3D纤维蛋白软凝胶中三天后的克隆数。图3A显示了OVA-B16肿瘤细胞在不用刺激因素下细胞克隆形态的变化。图3B显示了OVA-B16肿瘤细胞在不用刺激因素下细胞相对克隆大小的半定量分析。图3C显示了OVA-B16肿瘤细胞在不用刺激因素下的细胞周期测定结果。图3D显示了定量分析G1/S比值。图4A显示了B16肿瘤细胞在不用刺激因素下细胞克隆形态的变化。图4B显示了B16肿瘤细胞在不用刺激因素下细胞相对克隆大小的半定量分析。图4C显示了B16肿瘤细胞在不用刺激因素下的细胞周期测定结果。图4D显示了定量分析G1/S比值。图5A显示了B16肿瘤细胞在不用刺激因素下细胞克隆形态的变化。图5B显示了B16肿瘤细胞在不用刺激因素下细胞相对克隆大小。图5C显示了B16肿瘤细胞在不用刺激因素下克隆数变化。图5D显示了B16肿瘤细胞在不用刺激因素下细胞克隆形态的变化。图5E显示了B16肿瘤细胞在不用刺激因素下细胞相对克隆大小。图5F显示了B16肿瘤细胞在不用刺激因素下克隆数变化。图6A显示了联合IFN-γ和1-MT或者DMF引起更多的肿瘤细胞发生凋亡的流式图片。图6B显示了定量分析图6A中发生凋亡的细胞数目比例。图6C显示了将杀伤后的肿瘤细胞全部种植到3D纤维蛋白软凝胶中细胞克隆数目形成情况。图7A本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗肿瘤药物制剂组合，其特征在于，包括IFN‑γ与IDO抑制剂，或者IFN‑γ与AhR抑制剂。

【技术特征摘要】
1.一种抗肿瘤药物制剂组合，其特征在于，包括IFN-γ与IDO抑制剂，或者IFN-γ与AhR抑制剂。2.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物制剂组合，其特征在于，所述肿瘤包括卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌或前列腺癌。3.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物制剂组合，其特征在于，所述IDO抑制剂包括1-MT。4.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物制剂组合，其特征在于，所述AhR抑制剂包括DMF。5.根据权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄波，刘玉英，尹晓南，梁晓雨，吕家迪，
申请(专利权)人：中国医学科学院基础医学研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11