用于口服递送肽或蛋白质药物的药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及具有有利地高的生物利用率、安全性和成本效率的用于口服递送肽或蛋白质药物的改善的药物制剂、用途和方法。具体地，本发明专利技术提供了具有等于或小于约50kDa的分子量的用作药剂的肽或蛋白质药物，其中，与药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物以及与药学上可接受的还原剂组合口服给予所述肽或蛋白质药物。本发明专利技术还提供了药物组合物，包含：具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物；药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物；和药学上可接受的还原剂。

Pharmaceutical preparation for oral delivery of peptide or protein drugs

The present invention relates to improved pharmaceutical preparations, uses and methods for oral delivery of peptide or protein drugs with high bioavailability, safety and cost effectiveness. Specifically, the present invention provides a molecular weight equal to or less than about 50kDa as peptide or protein drugs, pharmaceutical, and pharmaceutically acceptable salts / copper complexes and / or pharmaceutically acceptable salt / zinc complexes and the pharmaceutically acceptable combination of orally given reducing agent the peptide or protein drugs. The invention also provides pharmaceutical compositions, comprising: peptide or protein drugs with molecular weight less than or equal to about 50kDa; a pharmaceutically acceptable salt / copper complexes and / or pharmaceutically acceptable salt / zinc compound; and a pharmaceutically acceptable reducing agent.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于口服递送肽或蛋白质药物的药物制剂
本专利技术涉及具有有利地高的生物利用率、安全性和成本效率(cost-effectiveness)的用于口服递送肽或蛋白质药物的改善的药物制剂、用途和方法。具体地，本专利技术提供了具有等于或小于约50kDa的分子量的用作药剂的肽或蛋白质药物，其中，与药学上可接受的铜盐/复合物(complex)和/或药学上可接受的锌盐/复合物以及与药学上可接受的还原剂结合口服给予所述肽或蛋白质药物。本专利技术还提供了药物组合物，包含：具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物；药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物；和药学上可接受的还原剂。
技术介绍
越来越多的蛋白质和多肽已经可用作治疗剂。然而，还没有了解这些生物药物的全部可能性，因为它们局限于非肠道注射。理想地，口腔途径的给予将是优选的。口服给予由于其对于患者来说简单和便利是最常见的和最受欢迎的给予药物的方法。然而，胃肠道降解这些高分子并防止它们被作为完整的实体吸收。贯穿胃肠道的酶降解和通过上皮细胞的不良渗透性是它们的低口腔生物利用率的主要的原因。已经提出了大量不同的途径来改善这种治疗蛋白质和多肽的口腔生物利用率，包括使用吸收增强技术或使用蛋白酶抑制剂如大豆胰蛋白酶抑制剂、抑蛋白酶肽(aprotinin)、包曼伯克(bowmanbirk)抑制剂、杆菌肽(bacitracin)、甲磺酸卡莫斯他(camostatmesilate)和抑氨肽酶肽(amastatin)(RenukuntlaJetal.,IntJPharm.2013,447(1-2):75-93；US2007/0087957A1)。然而，出于安全性考虑，这些蛋白酶抑制剂作为商业的多肽药物递送应用中的添加剂都没有获得成功。以下总结了在已知的口服多肽药物递送技术中描述的蛋白酶抑制剂和它们的毒性和可能的副作用。大豆胰蛋白酶抑制剂：广泛地认为大豆是“八大”过敏原之一，其引起即刻反应如咳嗽、打喷嚏、流鼻水、麻疹、腹泻、面部肿胀、气短、舌头肿胀、难以吞咽、血压降低、大汗、昏晕、过敏性休克和甚至死亡；从20世纪80年代开始患大豆过敏症的人数稳定增加(MorozLAetal.,NEnglJMed.1980,302(20):1126-8；FoucardTetal.,Allergy.1999,54(3):261-5；RameshS,ClinRevAllergyImmunol.2008,34(2):217-30)。包曼伯克抑制剂：另一种源自大豆的蛋白酶抑制剂是包曼伯克抑制剂。已知包曼伯克抑制剂甚至在没有吸收增强添加剂的情况下具有口腔生物利用率并因此在口腔摄入之后可以产生不希望的全身蛋白酶抑制。丝氨酸蛋白酶如胞浆素(plasmin)的全身抑制可以增加血栓的风险。还有关于形成针对包曼伯克抑制剂的抗体的报告(WanXSetal.,NutrCancer.2002,43(2):167-73)。抑蛋白酶肽(抑肽酶，aprotinin)：存在关于抑蛋白酶肽的安全性的许多考虑。在第一次使用时在1:200的比率下发生过敏性反应(MahdyAMetal.,BrJAnaesth.2004,93(6):842-58)。于2006年报告的在心脏手术患者中进行的研究示出存在极性肾衰竭、心肌梗死和心脏衰竭、以及中风和脑病的风险(ManganoDTetal.,NEnglJMed.2006,354(4):353-65)。此外，比较抑肽酶与氨基己酸的研究发现死亡率增加64％(SchneeweissSetal.,NEnglJMed.2008,358(8):771-83)。因此这些蛋白酶抑制剂的使用造成潜在的健康风险并应优选地避免使用。进一步的劣势是高的制造成本、不均匀性和规章约束。此外，需要大量过度地共同给予大部分的蛋白质类抑制剂，因为这些化合物易受内脏中的酶降解。甚至是大量的这些抑制剂可能不能适于降低蛋白酶活性(RenukuntlaJetal.,IntJPharm.2013,447(1-2):75-93)。还提出了使用蛋白酶抑制剂如杆菌肽(具有抗生素活性)、甲磺酸卡莫司他(在治疗胰腺炎中有效)或抑氨肽酶肽(具有抗菌活性)，然而其全部本身具有药理学作用。长期给予口腔多肽制剂中的这些蛋白酶抑制剂因此将是不可接受的(RenukuntlaJetal.,IntJPharm.2013,447(1-2):75-93；US2007/0087957A1)。迄今为止在口腔药物递送系统中使用的蛋白酶抑制剂的另一个缺点是它们限于仅失活某些肠内蛋白酶。然而，为了经由口腔途径有效递送完整形式的治疗多肽药物，需要暂时失活多于仅一种或两种肠内丝氨酸蛋白酶如胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、氨肽酶、羧肽酶、弹性蛋白酶和二肽基-4-肽酶以及其他酶如胰岛素降解酶。另外，口腔生物利用率将保持非常低。因此，仍然急需简单的、非常安全的、更有效的并且不太昂贵的装置和方法来经由口腔途径递送治疗多肽药物。进一步描述了铜的水溶液在抗坏血酸的存在下降低血液中的胞浆素和其他丝氨酸蛋白酶的活性(LindSEetal.,Blood.1993,82(5):1522-31)。然而，还从未提出在药物组合物中使用铜和抗坏血酸，更不用说口服递送肽或蛋白质药物。WO2007/062494中描述了用于通过口腔黏膜吸收的某些药物制剂，以及WO2007/041481中进一步提出了具体的胰岛素制剂。
技术实现思路
在本专利技术的背景下，发现微量元素铜或锌与药学上可接受的还原剂的组合、可选地进一步与在铜或锌存在下可溶性的黏膜吸收增强剂组合产生不同的肽或蛋白质药物的出乎意料地高的和有利的口腔生物利用率，同样如工作实施例所示(具体参见实施例6和图1)。要求的铜或锌的量远低于推荐的这些微量元素的日摄入水平，并因此认为是安全的。此外，铜或锌与还原剂组合对于胃肠道中的丝氨酸蛋白酶发挥抑制作用，但是没有示出全身作用，其与以上讨论的蛋白酶抑制剂相比提供了安全性的进一步改善。此外，可以在显著低于之前建议用于口服递送肽或蛋白质药物的以上讨论的蛋白质抑制剂的制造成本下提供铜或锌以及还原剂如抗坏血酸或还原的谷胱甘肽。本专利技术因此解决了提供用于口服递送肽或蛋白质药物的改善的药物制剂、用途和方法的问题，能够在有利地高的生物利用率、安全性和成本效率的情况下口服给予各种各样的不同的肽或蛋白质药物。因此，在第一方面，本专利技术提供了具有等于或小于约50kDa的分子量的用作药剂的肽或蛋白质药物，其中，与以下各项组合口服给予所述肽或蛋白质药物：药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物；以及药学上可接受的还原剂。根据该第一方面，本专利技术还涉及具有等于或小于约50kDa的分子量的用于治疗的肽或蛋白质药物，其中，与以下各项组合口服给予所述肽或蛋白质药物：药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物；以及药学上可接受的还原剂。本专利技术同样地提供了具有等于或小于约50kDa的分子量的用于治疗或预防疾病/失调的肽或蛋白质药物，其中，口服给予和与以下各项组合给予所述肽或蛋白质药物：药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物；以及药学上可接受的还原剂。本专利技术进一步涉及具有等于或小于约50kDa的分子量的用作药剂的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物，用作药剂的应用，其中，与以下各项组合口服给予所述肽或蛋白质药物：药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物；和药学上可接受的还原剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.07 EP 14187885.01.一种具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物，用作药剂的应用，其中，与以下各项组合口服给予所述肽或蛋白质药物：药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物；和药学上可接受的还原剂。2.一种药学上可接受的铜盐/复合物，用于治疗的应用，其中，与以下各项组合口服给予所述铜盐/复合物：药学上可接受的还原剂；和具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物。3.一种药学上可接受的锌盐/复合物，用于治疗的应用，其中，与以下各项组合口服给予所述锌盐/复合物：药学上可接受的还原剂；和具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物。4.一种药学上可接受的还原剂，用于治疗的应用，其中，与以下各项组合口服给予所述还原剂：药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物；和具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物。5.一种药物组合物，包含：具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物；药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物；和药学上可接受的还原剂。6.一种药物剂型，包含：具有等于或小于约50kDa的分子量的肽或蛋白质药物；药学上可接受的铜盐/复合物和/或药学上可接受的锌盐/复合物；和药学上可接受的还原剂；其中，在所述药物剂型内所述肽或蛋白质药物与所述药学上可接受的铜盐/复合物和所述药学上可接受的锌盐/复合物物理分离。7.根据权利要求1所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据权利要求2所述的用于应用的铜盐/复合物或根据权利要求3所述的用于应用的锌盐/复合物或根据权利要求4所述的用于应用的还原剂或根据权利要求5所述的药物组合物或根据权利要求6所述的药物剂型，其中，所述肽或蛋白质药物具有约500Da至约30kDa的分子量。8.根据权利要求1所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据权利要求2所述的用于应用的铜盐/复合物或根据权利要求3所述的用于应用的锌盐/复合物或根据权利要求4所述的用于应用的还原剂或根据权利要求5所述的药物组合物或根据权利要求6所述的药物剂型，其中，所述肽或蛋白质药物具有约1kDa至约10kDa的分子量。9.根据权利要求1所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据权利要求2所述的用于应用的铜盐/复合物或根据权利要求3所述的用于应用的锌盐/复合物或根据权利要求4所述的用于应用的还原剂或根据权利要求5所述的药物组合物或根据权利要求6所述的药物剂型，其中，所述肽或蛋白质药物选自胰岛素、胰岛素类似物、赖脯胰岛素、PEG赖脯胰岛素、门冬胰岛素、赖谷胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素、NPH胰岛素、德谷胰岛素、B29K(N(ε)十六烷二酰基-γ-L-Glu)A14EB25HdesB30人胰岛素、B29K(N(ε)十八烷二酰基-γ-L-Glu-OEG-OEG)desB30人胰岛素、B29K(N(ε)十八烷二酰基-γ-L-Glu)A14EB25HdesB30人胰岛素、B29K(N(ε)二十烷二酰基-γ-L-Glu)A14EB25HdesB30人胰岛素、B29K(N(ε)十八烷二酰基-γ-L-Glu-OEG-OEG)A14EB25HdesB30人胰岛素、B29K(N(ε)二十烷二酰基-γ-L-Glu-OEG-OEG)A14EB25HdesB30人胰岛素、B29K(N(ε)二十烷二酰基-γ-L-Glu-OEG-OEG)A14EB16HB25HdesB30人胰岛素、B29K(N(ε)十六烷二酰基-γ-L-Glu)A14EB16HB25HdesB30人胰岛素、B29K(N(ε)二十烷二酰基-γ-L-Glu-OEG-OEG)A14EB16HB25HdesB30人胰岛素、B29K(N(ε)十八烷二酰基)A14EB25HdesB30人胰岛素、GLP-1、GLP-1类似物、酰化GLP-1类似物、二酰化GLP-1类似物、GLP-1激动剂、索马鲁肽、利拉鲁肽、艾塞那肽、艾塞那肽-4、利西拉来、他司鲁泰、阿必鲁肽、杜拉鲁肽、朗来纳肽、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)NH2、GLP-1受体和胰高血糖素受体的双重激动剂、胃泌酸调节素、GLP-2、GLP-2类似物、GLP-2激动剂、替度鲁肽、elsiglutide、淀粉不溶素、淀粉不溶素类似物、普兰林肽、生长激素抑制素类似物、奥曲肽、兰瑞肽、帕瑞肽、戈舍瑞林、布舍瑞林、瘦素、瘦素类似物、美曲普汀、YY肽、YY肽类似物、格拉默、亮丙瑞林、去氨加压素、骨钙蛋白、骨钙蛋白类似物或衍生物、人生长激素、人生长激素类似物、糖肽抗生素、糖基化的环状或多环非核糖体肽抗生素、万古霉素、替考拉宁、替拉万星、博莱霉素、雷莫拉宁、decaplanin、硼替佐米、促皮质素、绒毛膜促性腺激素、促生育素、舍莫瑞林、黄体化激素释放激素、促生长激素、降血钙素、鲑鱼降血钙素、五肽促胃酸激素、催产素、奈西立肽、阿那白滞素、恩夫韦地、培维索孟、α链道酶、来匹卢定、阿尼芬净、依替巴肽、干扰素复合α-1、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β-1a、干扰素β-1b、干扰素γ-1b、聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b、聚乙二醇干扰素β-1a、纤维蛋白溶酶、抗利尿激素、阿地白介素、α依伯汀、α达贝泊汀、β依泊汀、δ依泊汀、ω依泊汀、ζ依泊汀、非格司亭、白细胞介素-11、环孢霉素、胰高血糖素、尿激酶、紫霉素、促甲状腺激素释放激素、亮氨酸脑啡肽、甲硫氨酸脑啡肽、P物质、促肾上腺皮质激素、甲状旁腺素、甲状旁腺素片段、特立帕肽、PTH(1-31)、PTH(2-34)、甲状旁腺素相关蛋白质、abaloparatide、利那洛肽、卡非佐米、艾替班特、艾卡拉肽、西仑吉肽、前列腺素F2α受体调节剂、PDC31、和它们的药学上可接受的盐。10.根据权利要求1或7至9中任一项所述的用于应用的肽或蛋白质药物，其中，与药学上可接受的铜盐/复合物组合给予所述肽或蛋白质药物。11.根据权利要求1或7至10中任一项所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据权利要求2或7至9中任一项所述的用于应用的铜盐/复合物或根据权利要求4或7至9中任一项所述的用于应用的还原剂或根据权利要求5或7至9中任一项所述的药物组合物或根据权利要求6至9中任一项所述的药物剂型，其中，所述铜盐/复合物是铜(I)盐/复合物或铜(II)盐/复合物。12.根据权利要求11所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据权利要求11所述的用于应用的铜盐/复合物或根据权利要求11所述的用于应用的还原剂或根据权利要求11所述的药物组合物或根据权利要求11所述的药物剂型，其中，所述铜盐/复合物是选自硫酸铜、碳酸铜、铜(II)氨基酸复合物、铜(II)赖氨酸复合物、甘氨酸铜(II)、铜(II)EDTA复合物、铜(II)壳聚糖复合物、柠檬酸铜(II)、葡萄糖酸铜(II)、乳酸铜(II)、乳酸葡萄糖酸铜、和乳清酸铜(II)的铜(II)盐/复合物。13.根据权利要求11所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据权利要求11所述的用于应用的铜盐/复合物或根据权利要求11所述的用于应用的还原剂或根据权利要求11所述的药物组合物或根据权利要求11所述的药物剂型，其中，所述铜盐/复合物是选自氯化铜(I)和乙酸铜(I)的铜(I)盐/复合物。14.根据权利要求1或7至9中任一项所述的用于应用的肽或蛋白质药物，其中，与药学上可接受的锌盐/复合物组合给予所述肽或蛋白质药物。15.根据权利要求1、7至9或14中任一项所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据权利要求3或7至9中任一项所述的用于应用的锌盐/复合物或根据权利要求4或7至9中任一项所述的用于应用的还原剂或根据权利要求5或7至9中任一项所述的药物组合物或根据权利要求6至9中任一项所述的药物剂型，其中，所述锌盐/复合物是锌(II)盐/复合物。16.根据权利要求15所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据权利要求15所述的用于应用的锌盐/复合物或根据权利要求15所述的用于应用的还原剂或根据权利要求15所述的药物组合物或根据权利要求15所述的药物剂型，其中，所述锌盐/复合物是选自硫酸锌、氯化锌、乙酸锌、氧化锌、抗坏血酸锌、辛酸锌、葡萄糖酸锌、硬脂酸锌、碳酸锌、乳清酸锌、锌氨基酸复合物、甘氨酸锌、精氨酸锌、吡啶甲酸锌、吡酮酸锌、肌肽锌、十一酸锌、十一烯酸锌、甲硫氨酸锌、乳酸锌、和乳酸葡萄糖酸锌的锌(II)盐/复合物。17.根据权利要求1或7至16中任一项所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据权利要求2、7至9或11至13中任一项所述的用于应用的铜盐/复合物或根据权利要求3、7至9、15或16中任一项所述的用于应用的锌盐/复合物或根据权利要求4、7至9、11至13、15或16中任一项所述的用于应用的还原剂或根据权利要求5、7至9、11至13、15或16中任一项所述的药物组合物或根据权利要求6至9、11至13、15或16中任一项所述的药物剂型，其中，所述还原剂选自抗坏血酸、还原的谷胱甘肽、半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸、组氨酸、甘氨酸、精氨酸、明胶、尿酸、还原糖、葡萄糖、甘油醛、半乳糖、果糖、核糖、木糖、山梨糖、乳糖、麦芽糖、纤维二糖、葡萄糖聚合物、淀粉、淀粉衍生物、葡萄糖浆、麦芽糖糊精、糊精、右旋糖、葡聚糖、纤维素、微晶纤维素、甘露醇、α-生育酚、维生素A、α-硫辛酸、二氢-α-硫辛酸、草酸、植酸、丹宁酸、没食子酸丙酯、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚、偏亚硫酸氢钠、聚维酮、交聚维酮、醛、甲醛、乙醛、糠醛、二醛、乙二醛、酚化合物、苯酚、多酚、水杨酸、水杨酸衍生物、铁(II)盐/复合物、二磷酸盐、二磷酸二钠、二磷酸三钠、二磷酸四钠、二磷酸四钾、二磷酸二钙、二磷酸二氢钙、磷酸盐、磷酸氢二钾、磷酸钙、磷酸氢钙、带巯基的化合物、巯基聚合物、和它们的药学上可接受的盐。18.根据权利要求17所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据权利要求17所述的用于应用的铜盐/复合物或根据权利要求17所述的用于应用的锌盐/复合物或根据权利要求17所述的用于应用的还原剂或根据权利要求17所述的药物组合物或根据权利要求17所述的药物剂型，其中，所述还原剂是选自葡萄糖酸铁(II)、乳清酸铁(II)、酒石酸铁(II)、富马酸铁(II)、硫酸铁(II)、乳酸铁(II)、乳酸葡萄糖酸铁(II)、乙酸铁(II)、碳酸铁(II)、柠檬酸铁(II)、氧化铁(II)、氢氧化铁(II)、抗坏血酸铁(II)、铁(II)氨基酸复合物和双甘氨酸亚铁的铁(II)盐/复合物。19.根据权利要求1或7至18中任一项所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据权利要求2、7至9、11至13或18中任一项所述的用于应用的铜盐/复合物或根据权利要求3、7至9或15至18中任一项所述的用于应用的锌盐/复合物或根据权利要求4、7至9、11至13或15至18中任一项所述的用于应用的还原剂或根据权利要求5、7至9、11至13或15至18中任一项所述的药物组合物或根据权利要求6至9、11至13或15至18中任一项所述的药物剂型，其中，与吸收增强剂组合口服给予所述肽或蛋白质药物或所述铜盐/复合物或所述锌盐/复合物或所述还原剂，或其中，所述药物组合物或所述药物剂型进一步包含吸收增强剂。20.根据权利要求19所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据权利要求19所述的用于应用的铜盐/复合物或根据权利要求19所述的用于应用的锌盐/复合物或根据权利要求19所述的用于应用的还原剂或根据权利要求19所述的药物组合物或根据权利要求19所述的药物剂型，其中，所述吸收增强剂选自C8-20烷酰基肉碱、水杨酸、水杨酸衍生物、3-甲氧基水杨酸、5-甲氧基水杨酸、高香草酸、C8-20烷酸、柠檬酸、酒石酸、脂肪酸酰化氨基酸、C8-20烷酰基肌氨酸盐、烷基糖、C8-10烷基多糖、正辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β-D-麦芽糖苷、正十四烷基-β-D-麦芽糖苷、十三烷基-β-D-麦芽糖苷、蔗糖月桂酸盐、蔗糖豆蔻酸盐、蔗糖棕榈酸盐、蔗糖椰油酸盐、蔗糖单-十二酸盐、蔗糖单-十三酸盐、蔗糖单-十四酸盐、椰油基-葡糖苷、环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基-β-环糊精、羟基丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠衍生物、巯基聚合物、具有维生素B局部结构的粘膜粘着剂聚合物、钙螯合化合物、乙二胺四乙酸、乙二醇四乙酸、聚丙烯酸、克列莫佛EL、壳聚糖、N,N,N-三甲基壳聚糖、苯扎氯铵、贝他汀、氯化十六烷基吡啶鎓、溴化十六烷基三甲铵、C2-20烷醇、C8-20烯醇、C8-20烯酸、硫酸葡聚糖、二乙二醇单乙基醚、1-十二烷基氮杂环-庚-2-酮、辛酰己酰聚氧甘油酯、辛酸乙酯、单月桂酸甘油酯、溶血磷脂酰胆碱、薄荷醇、C8-20烷基胺、C8-20烯基胺、磷脂酰胆碱、泊洛沙姆、聚乙二醇单月桂酸酯、聚氧化乙烯、聚丙二醇单月桂酸酯、聚山梨酸酯、胆酸、脱氧胆酸盐、甘胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、月桂基硫酸钠、癸基硫酸钠、辛基硫酸钠、月桂醇聚醚硫酸钠、N-月桂基肌氨酸盐、癸基三甲基溴化铵、苄基二甲基十二烷基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十二烷基氯化吡啶鎓、癸基二甲基铵基丙烷磺酸酯、十四烷基二甲基铵基丙烷磺酸酯、十六烷基二甲基铵基丙烷磺酸酯、ChemBetaineCAS、ChemBetaineOleyl、壬基苯氧基聚氧化乙烯、聚氧化乙烯单月桂酸山梨聚糖酯、聚氧化乙烯单棕榈酸山梨聚糖酯、单油酸山梨聚糖酯、TritonX-100、己酸、庚酸、月桂酸甲酯、十四烷酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸甲酯、癸二酸二乙酯、油酸钠、尿素、月桂基胺、己内酰胺、甲基吡咯烷酮、辛基吡咯烷酮、甲基哌嗪、苯基哌嗪、Carbopol934P、甘草次酸、菠萝酶、氧化蒎烯、柠檬烯、桉叶油素、辛基十二醇、葑酮、薄荷酮、三甲氧基丙烯甲基苯、细胞穿透肽、KLAKLAK、聚精氨酸、穿膜肽、HIV-1Tat、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、SolutolHS15、CriticalSorb、牛磺胆酸盐、牛磺脱氧胆酸盐、亚砜、癸基甲基亚砜、二甲亚砜、环戊基癸内酯、8-(N-2-羟基-5-氯-苯甲酰基)-氨基-辛酸、N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸、十二烷基-2-N,N-二甲基氨基丙酸盐、D-α-生育酚聚乙二醇-1000琥珀酸盐、和它们的药学上可接受的盐。21.根据权利要求20所述的用于应用的肽或蛋白质药物或根据权利要求20所述的用于应用的铜盐/复合物或根据权利要求20所述的用于应用的锌盐/复合物或根据权利要求20所述的用于应用的还原剂或根据权利要求20所述的药物组合物或根据权利要求20所述的药物剂型，其中，所述吸收增强剂是选自以下各项的脂肪酸酰化的氨基酸：月桂酰基丙氨酸钠、N-十二酰基-L-丙氨酸、月桂酰基天冬酰胺酸钠、N-十二酰基-L-天冬酰胺、月桂酰基天冬氨酸钠、N-十二酰基-L-天冬氨酸、月桂酰基半胱氨酸钠、N-十二酰基-L-半胱氨酸、月桂酰基谷氨酸钠、N-十二酰基-L-谷氨酸、月桂酰基谷氨酰胺酸钠、N-十二酰基-L-谷氨酰胺、月桂酰基甘氨酸钠、N-十二酰基-L-甘氨酸、月桂酰基组氨酸钠、N-十二酰基-L-组氨酸、月桂酰基异亮氨酸钠、N-十二酰基-L-异亮氨酸、月桂酰基亮氨酸钠、N-十二酰基-L-亮氨酸、月桂酰基甲硫氨酸钠、N-十二酰基-L-甲硫氨酸、月桂酰基苯丙氨酸钠、N-十二酰基-L-苯丙氨酸、月桂酰基脯氨酸钠、N-十二酰基-L-脯氨酸、月桂酰基丝氨酸钠、N-十二酰基-L-丝氨酸、月桂酰基苏氨酸钠、N-十二酰基-L-苏氨酸、月桂酰基色氨酸钠、N-十二酰基-L-色氨酸、月桂酰基酪氨酸钠、N-十二酰基-L-酪氨酸、月桂酰基缬氨酸钠、N-十二酰基-L-缬氨酸、月桂酰基肌氨酸钠、N-十二酰基-L-肌氨酸、癸酸丙氨酸钠、N-癸酰基-L-丙氨酸、癸酸天冬酰胺酸钠、N-癸酰基-L-天冬酰胺、癸酸天冬氨酸钠、N-癸酰基-L-天冬氨酸、癸酸半胱氨酸钠、N-癸酰基-L-半胱氨酸、癸酸谷氨酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酸、癸酸谷氨酰胺酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酰胺、癸酸甘氨酸钠、N-癸酰基-L-甘氨酸、癸酸组氨酸钠、N-癸酰基-L-组氨酸、癸酸异亮氨酸钠、N-癸酰基-L-异亮氨酸、癸酸亮氨酸钠、N-癸酰基-L-亮氨酸、癸酸甲硫氨酸钠、N-癸酰基-L-甲硫氨酸、癸酸苯丙氨酸钠、N-癸酰基-L-苯丙氨酸、癸酸脯氨酸钠、N-癸酰基-L-脯氨酸、癸酸丝氨酸钠、N-癸酰基-L-丝氨酸、癸酸苏氨酸钠、N-癸酰基-L-苏氨酸、癸酸色氨酸钠、N-癸酰基-L-色氨酸、癸酸酪氨酸钠、N-癸酰基-L-酪氨酸、癸酸缬氨酸钠、N-癸酰基-L-缬氨酸、癸酸肌氨酸钠、N-癸酰基-L-肌氨酸、油酰基肌氨酸钠、N-癸基亮氨酸钠、硬脂酰基谷氨酸钠、肉豆蔻酰基谷氨酸钠、月桂酰基谷氨酸钠、椰油酰基谷氨酸钠、椰油酰基甘氨酸钠、N-癸基亮氨酸钠、椰油酰基甘氨酸钠、椰油酰基谷氨酸钠、月桂酰基丙氨酸钠、N-十二酰基-L-丙氨酸、月桂酰基天冬酰胺酸钠、N-十二酰基-L-天冬酰胺、月桂酰基天冬氨酸钠、N-十二酰基-L-天冬氨酸、月桂酰基半胱氨酸钠、N-十二酰基-L-半胱氨酸、月桂酰基谷氨酸钠、N-十二酰基-L-谷氨酸、月桂酰基谷氨酰胺酸钠、N-十二酰基-L-谷氨酰胺、月桂酰基甘氨酸钠、N-十二酰基-L-甘氨酸、月桂酰基组氨酸钠、N-十二酰基-L-组氨酸、月桂酰基异亮氨酸钠、N-十二酰基-L-异亮氨酸、月桂酰基亮氨酸钠、N-十二酰基-L-亮氨酸、月桂酰基甲硫氨酸钠、N-十二酰基-L-甲硫氨酸、月桂酰基苯丙氨酸钠、N-十二酰基-L-苯丙氨酸、月桂酰基脯氨酸钠、N-十二酰基-L-脯氨酸、月桂酰基丝氨酸钠、N-十二酰基-L-丝氨酸、月桂酰基苏氨酸钠、N-十二酰基-L-苏氨酸、月桂酰基色氨酸钠、N-十二酰基-L-色氨酸、月桂酰基酪氨酸钠、...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗洛里安·福格尔，
申请(专利权)人：塞浦路迈德有限责任公司，
类型：发明
国别省市：奥地利,AT