本发明专利技术提供经皮给予用WT1肽癌症疫苗带状制剂。本发明专利技术的目的在于，通过选择对WT1肽和/或经改变的WT1肽而言最适合的细胞免疫诱导促进剂，提供效能更高的经皮给予用癌症疫苗带状制剂。本发明专利技术提供包含（i）WT1肽和/或经改变的WT1肽；以及（ii）第一细胞免疫诱导促进剂的用于诱导细胞免疫的经皮给予用癌症疫苗带状制剂。
【技术实现步骤摘要】
经皮给予用WT1肽癌症疫苗带状制剂
本专利技术涉及包含WT1肽和/或经改变的WT1肽、以及细胞免疫诱导促进剂的经皮给予用癌症疫苗带状制剂。
技术介绍
癌症疫苗有为了预防由病毒引发的癌症而防止病毒感染的观点的疫苗，和通过使免疫系统、特别是细胞毒性T细胞（CTL）发挥重要的作用的细胞免疫系统识别肿瘤特异性抗原从而通过免疫体系特异性攻击癌细胞的观点的疫苗。前者对不是病毒引发的癌症完全没有效果，但后者属于将癌细胞自身具有的抗原作为靶的癌症治疗策略，因此，我们认为，通过确定抗原，对具有该抗原的癌症是广泛有效的。尤其是基于后者的观点的癌症疫苗能够治疗通过外科手术难以切除的尺寸的肿瘤，而且与化学疗法、放射线疗法等现有的治疗方法相比较具有副作用低等优点，因此近年备受关注。WT1（肾胚细胞瘤（Wilm’s肿瘤））基因在很多的造血器官肿瘤、实体肿瘤、例如急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、胃癌、大肠0直肠癌、胰腺癌、胆管癌、头颈部扁平上皮癌、甲状腺癌、肾癌、前列腺癌、卵巣癌、子宫癌、骨与软组织肉瘤、恶性黑色素瘤、恶性间皮瘤、睾丸生殖细胞肿瘤及恶性胶质瘤中过量地表达，在癌细胞内产生过量的作为WT1基因生成物的WT1蛋白。WT1蛋白在癌细胞内被片段化，产生由8～12个氨基酸构成的作为部分肽的WT1肽。WT1肽在癌细胞内与MHCI类分子结合而得到的物质转移到癌细胞表面，在癌细胞表面以与MHCI类分子结合的形态作为抗原提呈，成为癌细胞的标记。WT1肽的氨基酸序列成为与细胞的MHCI类分子的类型相符的序列。例如在具有HLA-A＊0201型MHC的细胞的情况下，作为WT1肽，产生由9个氨基酸构成的Db126肽等HLA-A＊0201型MHC限制性肽，在具有HLA-A＊2402型MHC的细胞的情况下，作为WT1肽，产生由9个氨基酸构成的Db235肽等HLA-A＊2402型MHC限制性肽。在具有HLA-A26型（WO2005/095598）、HLA-A＊3303型（WO2007/097358）、HLA-A＊1101型（WO2008/081701）等其它MHC的细胞的情况下，产生各自的MHC限制性的WT1肽。作为抗原，将WT1肽、或者其一部分氨基酸被置换或者经过修饰了的经改变的WT1肽给予到生物体时（这里，将作为抗原给予的WT1肽或经改变的WT1肽称为“WT1抗原肽”），WT1抗原肽在作为抗原提呈细胞的树突状细胞的表面与MHCI类分子结合、或暂时进入树突状细胞内而在树突状细胞内与MHCI类分子结合而得到的物质转移到树突状细胞表面，在树突状细胞表面以与MHCI类分子结合的形态作为抗原提呈。具有WT1抗原肽/MHCI类分子的复合体的激活了的树突状细胞转移到区域淋巴结，激活用于识别该WT1抗原肽/MHCI类分子复合体的CD8阳性T淋巴细胞，使其分化成细胞毒性T细胞（CTL）而增殖。CTL识别具备与WT1抗原肽具有相同的氨基酸序列的WT1肽（来源于内源性WT1蛋白）和MHCI类分子的复合体的肿瘤细胞、或者具备与WT1抗原肽具有交叉免疫反应性的氨基酸序列的WT1肽（来源于内源性WT1蛋白）和MHCI类分子的复合体的肿瘤细胞，并攻击该肿瘤细胞。因此，Db126肽、Db235肽这样的上述各种MHC限制性的WT1肽、它们的一部分氨基酸被置换或者经过修饰了的经改变的WT1肽作为癌症疫苗是有用的（非专利文献1）。为了提高WT1肽和/或经改变的WT1肽的作为癌症疫苗的作用，还已知利用佐剂。作为WT1肽和/或经改变的WT1肽的佐剂，例如已知氢氧化铝这样的矿物凝胶；溶血卵磷脂、PLURONICPOLYOL这样的表面活性剂；聚阴离子；肽；或油乳剂（专利文献1）；或者GM-CSF、BCG-CWS或MontanideISA51（非专利文献1）。除此以外，还已知各种各样的疫苗佐剂，可以列举出：例如1H-咪唑并〔4,5-c〕喹啉-4-胺、例如咪喹莫特（Imiquimod）（专利文献2）、环状二GMP（c-di-GMP）这样的环状二核苷酸类似物（专利文献3及专利文献4）、TLR2，3，7，8，9配体（专利文献5）。另外还已知，通过在含咪喹莫特的肽透皮免疫中加入Peptide-25，可以进一步增强免疫（非专利文献2）。作为疫苗的给予途径，皮下或皮内注射是最一般的，除此以外，也尝试了利用各种各样的给予途径例如经皮给予（专利文献5及非专利文献2）、颊部给予、鼻腔给予、舌下给予等粘膜给予（非专利文献3、专利文献6、专利文献7）的免疫诱导。现有技术文献专利文献专利文献1：日本专利第4422903号公报专利文献2：日本特表平7-505883号公报专利文献3：日本特表2007-529531号公报专利文献4：美国专利申请公开US2008/0286296号专利文献5：美国专利申请公开US2008/0193487号专利文献6：日本特表2002-531415号公报专利文献7：美国专利申请公开US2008/0112974号非专利文献非专利文献1：YoshihiroOkaetal.，CurrentOpinioninImmunology，20：211-220（2008）非专利文献2：HosoiAkihiroetal.，CancerResearch，68，3941-3949（2008）非专利文献3：ZhengrongCuietal.，PharmaceuticalResearch，Vol.19，No.7，947-953（2002）
技术实现思路
专利技术要解决的问题为了提高疫苗的效能而使用佐剂是大家所周知的，但适合的佐剂通常随着抗原的种类、给予途径、想要诱导的免疫（即细胞免疫或体液免疫）等而改变。另外，除佐剂以外，还存在各种各样的用于促进免疫诱导的物质。因此，本专利技术的目的在于，提供效能更高、便利性更高的经皮给予用癌症疫苗带状制剂。被广泛使用的疫苗是为了诱导免疫而给予微生物或者病毒自身或它们的一部分的物质。通常，微生物、病毒由于其尺寸的原因而可以通过皮肤阻止侵入，因此，疫苗需要侵入式地给予到体内。因而，免疫通常使用注射。但是，注射存在如下的问题：疼痛、恐惧心理、注射伤痕及注射伤痕发展而成的疤痕、只有医务工作者才能进行注射、免疫效果高的皮内注射的给予手艺难、存在医务工作者的针扎感染事故的风险、进行反复给予时需要经常去医院而成为患者的生活负担、产生注射针等需要特殊废弃的医疗废弃物等，因此，其并不能说是最佳的给予途径。经皮给予用或粘膜给予用霜剂看似能解决注射存在的上述各种问题，但由于涂布的霜的量不均匀，因此，存在药物给予量不稳定、并且涂布时使用的手指等被污染的缺点。例如，通过用被污染的手指揉搓眼睛等，可能会因药物进入眼睛而引起刺激。WT1肽和/或经改变的WT1肽可以借助MHCI类分子激活CTL（细胞毒性T细胞），即可以诱导细胞免疫。另外，WT1肽和/或经改变的WT1肽为由8～12个氨基酸构成的分子量约700～约1600的分子，虽然说不上是低分子，但比微生物、病毒自身小非常多，因此，也可以考虑通过注射以外的给予途径给予的可能性，但这样的制剂尚未开发出来。其理由多种多样，例如为适合的细胞免疫诱导促进剂尚不明确、是否能将抗原送达至适合于细本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种经皮给予用癌症疫苗带状制剂，其用于诱导细胞免疫，所述带状制剂包含：（i）WT1肽和/或经改变的WT1肽；以及（ii）第一细胞免疫诱导促进剂，其选自TLR配体、环状二核苷酸、辅助肽、免疫调节低分子药物、环氧酶抑制剂、前列腺素受体拮抗剂、前列腺素受体激动剂、TSLP产生抑制剂、腺苷酸环化酶抑制剂、ω‑3脂肪酸、PPAR激动剂、多巴胺受体拮抗剂、多巴胺受体激动剂、组胺受体激动剂、组胺受体拮抗剂、血清素受体激动剂、血清素受体拮抗剂、加压素受体拮抗剂、加压素受体激动剂、毒蕈碱受体拮抗剂、毒蕈碱受体激动剂、肾上腺素受体拮抗剂、肾上腺素受体激动剂、血管紧张素受体激动剂、GABA受体激动剂、凝血酶受体拮抗剂、凝血酶受体激动剂、阿片类受体激动剂、ADP受体激动剂、白三烯受体拮抗剂、白三烯受体激动剂、褪黑素受体激动剂、生长抑素受体激动剂、大麻素受体激动剂、鞘氨醇1‑磷酸受体激动剂、代谢型谷氨酸受体激动剂、磷脂酶A2抑制剂、TGF‑β产生抑制剂、Th2细胞因子抑制剂、及它们的2种以上的组合。
【技术特征摘要】
2013.02.05 JP 2013-0207981.一种经皮给予用癌症疫苗带状制剂，其用于诱导细胞免疫，所述带状制剂包含：(i)WT1肽；(ii)第一细胞免疫诱导促进剂，其选自TLR配体和辅助肽的组合；以及(iii)肉豆蔻酸；其中，所述WT1肽选自Db126肽；所述TLR配体选自IMQ；所述辅助肽选自PEP或hWT135或PADRE。2.根据权利要求1所述的经皮给予用癌症疫苗带状制剂，其中，带状制剂的粘合剂为丙烯酸系粘合剂。3.根据权利要求1所述的经皮给予用癌症疫苗带状制剂，其中，带状制剂的粘合剂为橡胶系粘合剂。4.根据权利要求1所述的经皮给予用癌症疫苗带状制剂，其中，带状制剂的粘合剂为有机硅系粘合剂。5.根据权利要求2～4中任一项所述的经皮给予用癌症疫苗带状制剂，其中，带状制剂的粘合剂层还包含皮肤渗透性增强剂。6.根据权利要求1～4中任一项所述的经皮给予用癌症疫苗带状制剂，其在...
【专利技术属性】
技术研发人员：前田佳己，大久保胜之，浅利大介，冈崎有道，宍户卓矢，堀光彦，杉山治夫，
申请(专利权)人：日东电工株式会社，国立大学法人大阪大学，
类型：发明
国别省市：日本;JP
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