粘度降低的浓缩多肽制剂制造技术

本发明专利技术涉及粘度降低的多肽制剂以及粘度降低的多肽制剂的制备方法和使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及粘度降低的多肽制剂，以及该粘度降低的多肽制剂的制备方法和使用方法。
技术介绍
研究高度浓缩条件下的多肽和溶液行为对于我们对生物治疗剂(biologicaltherapeutics)的稳定性、安全性和有效性的理解是关键的。最近，提高多肽浓度对生物治疗剂的稳定性和安全性的影响已经引起了生物技术工业以及食品和药品局(FDA)的高度关注。生物治疗剂的物理化学稳定性可能仅仅受到增加的多肽浓度的负面影响。化学不稳定性通常遵循关于浓度的一级动力学；然而，物理不稳定性可能导致复杂的高阶过程。已经显示出增加的多肽浓度，如IgG浓度，将提高这些分子的自联作用，导致增加的不理想的溶液特性，并且明显影响了粘度和流变学行为。高浓度生物治疗剂的皮下给药给制药科学家提出了不寻常的挑战。对于高剂量方案，所需的多肽浓度常常大于100mg/mL，可能导致不理想的溶液特性、降低的稳定性和/或降低的可制造性和递送。这种制剂研发中的主要挑战是它们的高粘度。专利技术简述在此提供了一种液体制剂，其包含(a)含量大于约50mg/mL的多肽和(b)含量为制剂的约0.1%至约50% ν/ν的二甲基亚砜(DMSO)或二甲基乙酰胺(DMA)，其中与缺少DMSO或DMA的相同制剂相比，所述制剂具有降低的粘度。在此还提供了一种制备液体制剂的方法，所述液体制剂包含组合(a)含量大于约50mg/mL的多肽和(b)含量为制剂的约0. 至约50% ν/ν的二甲基亚砜(DMSO)或二甲基乙酰胺(DMA)，其中与缺少DMSO或DMA的相同制剂相比，包含多肽和DMSO或DMA组合的制剂具有降低的粘度。在此提供了包括容器的制品，所述容器含有液体制剂，所述液体制剂包含(a)含量大于约50mg/mL的多肽和(b)含量为制剂的约0. 至约50% ν/ν的二甲基亚砜(DMSO)或二甲基乙酰胺(DMA)，其中与缺少DMSO或DMA的相同制剂相比，所述制剂具有降低的粘度。此外，在此提供了使用液体制剂来治疗疾病或失调的方法，包括将制剂给药于需要的患者，所述液体制剂包含(a)含量大于约50mg/mL的多肽和(b)含量约为制剂的0. 1%至约50% ν/ν的二甲基亚砜(DMSO)或二甲基乙酰胺(DMA)，其中与缺少DMSO或DMA的相同制剂相比，所述制剂具有降低的粘度。在此还提供了将液体制剂递送至需要的患者的方法，包括给药制剂，所述液体制剂包含(a)含量大于约50mg/mL的多肽和(b)含量约0. 至约50% ν/ν制剂的二甲基亚砜(DMSO)或二甲基乙酰胺(DMA)，其中与缺少DMSO或DMA的相同制剂相比，制剂具有降低的粘度。在任一种制剂、方法和制造的商品的一些实施方案中，多肽能够形成二级结构、三级结构和/或四级结构。在一些实施方案中，二级结构是折叠。在任一种制剂、方法和制造的商品的一些实施方案中，多肽是疏水性的。在任一种制剂、方法和制造的商品的一些实施方案中，多肽为约100个氨基酸或更长。在任一种制剂、方法和制造的商品的一些实施方案中，多肽具有大于约5，000道尔顿的分子量。在任一种制剂、方法和制造的商品的一些实施方案中，多肽是治疗性多肽。在任一种制剂、方法和制造的商品的一些实施方案中，多肽是抗体。在一些实施方案中，抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，单克隆抗体是嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。在一些实施方案中，单克隆抗体是IgG单克隆抗体。在一些实施方案中，抗体是抗原结合片段。在一些实施方案中，抗原结合片段选自Fab片段、Fab，片段、F(ab，)2片段、scFv、Fv和双抗体。在任一种制剂、方法和制造的商品的一些实施方案中，多肽包括这些参数中的一种或多种。在任一种制剂、方法和制造的商品的一些实施方案中，DMSO或DMA含量为约至约10% ν/ν制剂。在一些实施方案中，DMSO或DMA含量为约至约5% ν/ν制剂。在任一种制剂、方法和制造的商品的一些实施方案中，制剂进一步包含组氨酸。在一些实施方案中，组氨酸含量为约IOmM至约lOOmM。在任一种制剂、方法和制造的商品的一些实施方案中，制剂进一步包含精氨酸-HCl。在一些实施方案中，精氨酸-HCl含量为约50mM至约200mM。在任一种制剂、方法和制造的商品的一些实施方案中，多肽含量为约lOOmg/mL或更高。在一些实施方案中，多肽含量为约lOOmg/mL至约300mg/mL。在任一种制剂、方法和制造的商品的一些实施方案中，与缺少DMSO或DMA的相同制剂相比，粘度降低约1至约lOOOcP。在一些实施方案中，与缺少DMSO或DMA的相同制剂相比，粘度降低约5至约IOOcP。在任一种制剂、方法和制造的商品的一些实施方案中，与缺少DMSO或DMA的相同制剂相比，粘度降低约1. 2至约10倍。在一些实施方案中，与缺少DMSO或DMA的相同制剂相比，粘度降低约1.2至约5倍。在任一种制剂、方法和制造的商品的一些实施方案中，粘度为约50cP或更低。在一些实施方案中，粘度为约25cP或更低。在任一种制剂、方法和制造的商品的一些实施方案中，pH为约5至约8。在一些实施方案中，PH为约5至约6. 5。在任一种制剂、方法和制造的商品的一些实施方案中，DMSO或DMA为DMS0。在一些实施方案中，DMSO或DMA为DMA。在任一种制剂、方法和制造的商品的一些实施方案中，将制剂配制成通过注射来给药。在一些实施方案中，将制剂配制成通过皮下注射来给药。在任一种制剂、方法和制造的商品的一些实施方案中，容器是注射器。在一些实施方案中，注射器进一步包含在注射装置内。在一些实施方案中，注射装置是自动注射器。附图简述附图说明图1显示了在不同含量的DMSO或DMA的存在下，145mg/mL抗IFNa溶液的粘度。缓冲物质和浓度为组氨酸氯化物05、50和75mM)，pH5. 4。图2显示了在10% v/v DMSO的存在(红色圆圈)和不存在(黑色方块)下，140mg/mL抗IFN a、25mM组氨酸氯化物溶液作为pH函数的浓度。图3显示了在不同含量的精氨酸氯化物和助溶剂的存在和不存在下，145mg/mL抗IFNa、25mM组氨酸氯化物，pH5. 4，的粘度。专利技术详述I.制剂和制剂的制备方法在此提供了一种液体制剂，其包含(a)多肽和(b) 二甲基亚砜(DMSO)或二甲基乙酰胺(DMA)，其中与缺少(即，缺乏)DMSO或DMA的相同制剂相比，所述制剂具有降低的粘度。在此还提供了一种制备液体制剂的方法，所述液体制剂包含(a)多肽和(b) 二甲基亚砜(DMSO)或二甲基乙酰胺(DMA)，其中与缺少(即，缺乏)DMSO或DMA的相同制剂相比，所述制剂具有降低的粘度，所述方法包括组合多肽和DMSO或DMA。DMSO是具有分子式(CH3)2SO的化合物。DMSO是无色液体，并且是溶解极性和非极性化合物的重要极性非质子溶剂，并且与大量的有机溶剂以及水混溶。DMA是具有分子式CH3C(O)N(CH3)2的有机化合物。DMA是无色的、水混溶的、高沸点液体，并且与大部分其他溶剂混溶，尽管在脂族烃中的溶解性差。在一些实施方案中，多肽制剂中的DMSO或DMA的含量为制剂的约 0. 至 2·5%，0· 至 5%，0· 至 7·5%，0· 至 10%，1% 至 2.5%，1%至5%，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·卡梅尔泽尔，S·马丁莫，J·Y·王，
申请(专利权)人：弗·哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：