一种可口服给药的降糖多肽及其制法和用途制造技术

一种可用于口服的降血糖多肽，它是Exendin-4类似物，在Exendin-4的氨基酸序列中第12、20和27个氨基酸被非碱性氨基酸取代的降血糖多肽。本发明专利技术的降血糖多肽与Exendin-4原型相比抗酶解能力得到明显的提高，因此可通过口服给药，在Ⅱ型糖尿病治疗中有很好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及可口服给药的降糖多肽衍生物的制备及其用途，具体的说是对具有降血糖作用的活性多肽进行结构改造和修饰，使其获得可通过胃肠道进行吸收并在体内达到有效治疗浓度的特性，并将该多肽衍生物用于糖尿病的治疗，属于医药生物
。
技术介绍
糖尿病是一种全球范围内的严重危害人类健康的常见内分泌代谢性疾病。近年来，全球糖尿病患者率以及死亡率呈现逐步上升的趋势。糖尿病是一种与遗传因素和多种环境因素有关的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱综合症。糖尿病主要可分为两种类型，即胰岛素依赖性糖尿病(I型糖尿病)和非胰岛素依赖性糖尿病(II型糖尿病)。II型糖尿病患者表现出入餐后胰岛素分泌量不足，高血糖等特征。接着会产生糖尿病并发症，如心脏病和肾功能衰退等。所以，降低血糖水平是有效治疗II型糖尿病的关键。人们在人体内发现的胰高血糖素类似物GLP-1对于治疗II型糖尿病具有明显的生物学作用:例如激活胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，抑制胃排空和胃酸分泌等，这些均有助于降低血糖浓度。所以，GLP-1是治疗二型糖尿病的很有潜力的药物。Exendin-4是由北美巨蜥的唾液里分离出的一种39个氨基酸的多肽。它是GLP-1的类似物，可促进葡萄糖依赖性的胰岛素分泌，促进β细胞增殖，减慢胃排空，抑制食物摄取和减轻体重。并且具有二肽 酰基肽酶IV抗性，半衰期较GLP-1明显延长。因此，Exendin-4具有很好的II型糖尿病治疗药物开发前景。但是，由于需要频繁注射，它在临床上的应用受到限制。从这个角度讲，口服给药的Exendin-4的开发前景非常诱人，因为这可以使病人服药更加方便，提高治疗的效果。但是，像Exendin-4这样的多肽的口服给药受到自身物理化学性质的限制，比如:容易被消化酶水解，很难通过肠道被吸收等。因此，我们希望开发一种新的，既具有抗酶解特性，又具有良好肠道通透性的Exendin-4类似物。
技术实现思路
Exendin-4是一种已上市的用于治疗二型糖尿病的多肽，目前其给药方式以皮下注射为主，给患者带来很多痛苦。可口服给药的Exendin-4类似物的开发可以很好地解决这一问题。本专利技术人在实验中发现一种Exendin-4类似物可以通过胃肠道吸收入血，比原型的Exendin-4更适于口服药物的开发。本专利技术人对这种Exendin-4类似物进行了一系列突变，减少可以被肠道中消化酶降解的氨基酸位点，筛选出了一些具有良好抗酶解特性的改构体。委托公司用固相合成法进行合成。通过一系列体内、外活性检测，证明这些突变体可以通过口服途径给药，且具有明显的降糖活性。本专利技术的主要目的是设计出具有良好口服的Exendin-4的改构体。本专利技术的技术方案如下:一种可用于口服的降血糖多肽，所述多肽具有序列表SQD ID NO:1所示的氨基酸序列:His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Xaal-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Xaa2-Leu-Phe-1le-Glu-Trp-Leu-Xaa3-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys其中，Xaal、Xaa2或 Xaa3 为所有非碱性氨基酸:Ala，Cys，Asp, Glu，Phe，Gly，lie，Ley, Met, Asn，Pro, Gin, Ser, Thr, Val, Trp, Tyr 中的任一个.上述的降血糖多肽，优选的所述的多肽具有序列表SQD ID NO:2所示的氨基酸序列:His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Xaal-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Xaa2-Leu-Phe-1le-Glu-Trp-Leu-Xaa3-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys其中，Xaal为 Met，Ser, lie 或 Glu ；Xaa2 或 Xaa3 为 Leu，Mer,lie, Ser, Thr, Tyr, Asn, Gin, Val 或 Met 中的任一个。上述的降血糖多肽，优选的所述的多肽具有序列TSME1:His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Met-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Leu-Leu-Phe-1le-Glu-TrP-Leu-Met-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser—Cyso 上述的降血糖多肽，优选的所述的多肽具有序列TSME2:His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Ser-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Gln-Leu-Phe-1le-Glu-Trp-Leu~Val-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys0上述的降血糖多肽，优选的所述的多肽具有序列TSME3:His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Glu-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Thr-Leu-Phe-1le-Glu-TrP-Leu-Thr—Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cyso上述的降血糖多肽，优选的所述的多肽具有序列TSME4:His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Glu-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Thr-Leu-Phe-1le-Glu-TrP-Leu-Ser-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser—Cyso上述的降血糖多肽，优选的所述的多肽具有序列TSME5:His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Glu-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Ser-Leu-Phe-1le-Glu-Trp-Leu-Thr-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys上述的降血糖多肽，优选的所述的多肽具有序列TSME6:His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Glu-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Ser-Leu-Phe-1le-Glu-TrP-Leu-Ser-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser—Cyso上述的降血糖多肽，优选的所述的多肽具有序列TSME7:His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-1le-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Tyr-Leu-Phe-1le-Glu-TrP-Leu-1le本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可用于口服的降血糖多肽，其特征是：所述的多肽具有序列表SQD?ID?NO：1所示的氨基酸序列：His?Gly?Glu?Gly?Thr?Phe?Thr?Ser?Asp?Leu?Ser?Xaa1?Gln?Met?Glu?Glu?Glu?Ala?Val?Xaa2?Leu?Phe?Ile?Glu?Trp?Leu?Xaa3?Asn?Gly?Gly?Pro?Ser?Ser?Gly?Ala?Pro?Pro?Pro?Ser?Cys其中，Xaa1、Xaa2或Xaa3为所有非碱性氨基酸：Ala,Cys,Asp,Glu,Phe,Gly,Ile,Ley,Met,Asn,Pro,Gln,Ser,Thr,Val,Trp,Tyr中的任一个.

【技术特征摘要】
1.一种可用于口服的降血糖多肽，其特征是:所述的多肽具有序列表SQD ID N0:1所示的氨基酸序列:His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Xaal-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Xaa2-Leu-Phe-1le-Glu-Trp-Leu-Xaa3-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys 其中，Xaal、Xaa2 或 Xaa3 为所有非碱性氨基酸:Ala，Cysj Asp，Gluj Phej Glyj He, Ley,Met, Asnj Pro, Glnj Serj Thr，Valj Trpj Tyr 中的任一个.2.根据权利要求1所述的降血糖多肽，其特征是:所述的多肽具有序列表SQDID NO:2所示的氨基酸序列: His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Xaal-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Xaa2-Leu-Phe-1le-Glu-Trp-Leu-Xaa3-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys 其中，Xaal 为 Met，Ser, Ile 或 Glu ； Xaa2 或 Xaa3 为 Leu, Mer,He, Serj Thr，Tyrj Asnj Glnj Val 或 Met 中的任一个。3.根据权利要求2所述的降血糖多肽，其特征是:所述的多肽具有序列TSMEl=His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Met-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Leu-Leu-Phe-1le-Glu-Trp-Leu-Met-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cyso4.根据权利要求2所述的降血糖多肽，其特征是:所述的多肽具有序列TSME2=His-GlY-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Ser-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Gln-Leu-Phe-1le-Glu-Trp-Leu~Val-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pr...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚文兵，田浤，申庆亮，高向东，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：