本发明专利技术提供移植器官的成活促进剂。本发明专利技术提供不使用已有的免疫抑制剂且能抑制排斥反应的移植器官成活促进剂、以及能维持从供体摘出后的器官的新鲜度的器官保存液等。制备以5‑氨基乙酰丙酸(ALA)或其衍生物或其盐、以及铁化合物作为有效成分的移植器官成活促进剂和器官保存液。作为上述ALA类，可优选示例ALA及其甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、戊酯等各种酯类，以及它们的盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐等，作为铁化合物，可优选示例柠檬酸亚铁钠。
【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2012年9月12日、专利技术名称为“移植器官的成活促进剂”的中国专利技术专利申请201280050051.4(PCT申请号PCT/JP2012/005782)的分案申请。
本专利技术涉及含有5-氨基乙酰丙酸(下文中也称为“ALA”)或其衍生物或者它们的盐与铁化合物等含金属化合物的移植器官成活促进剂(enhancer of survival of transplanted organ)，还涉及包含该移植器官成活促进剂的从供体摘出后的器官的保存剂等。
技术介绍
器官移植中，原本用于保护生物体抵挡细菌、病毒等的免疫机构由于将移植器官识别为“异物”从而产生排斥反应。可以毫不过分地说，对移植医疗而言，其成功与否取决于排斥反应能被控制为何种程度。作为调节排斥反应的方法，有局部控制移植器官的排斥反应的方法和调节全身的排斥应答其自身的方法，现在主要进行的方法为后者，已知给予环孢霉素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)等钙调磷酸酶抑制剂或类固醇类药物能抑制移植后的排除反应，因此它们被广泛使用，但副作用也较多。近年来，为了减少给予的药物量，作为人工诱导免疫耐受的方法，开发了从供体·受体提取T细胞、与特殊的抗体混合培养再返回至体内的方法。例如，提出了下述这些：在抗CD80抗体或其抗原结合性片段与CD86抗体或其抗原结合性片段存在下、通过用肾脏的供体的同种抗原刺激从经受肾移植的受体采集的T细胞而得到的、含有上述来源于受体的T细胞作为有效成分的肾移植排斥反应抑制剂(例如参见专利文献1)；用于使移植物抗宿主病的影响降低的方法，所述方法包括从人供体提取包含含有CD4+CD25+调节性T细胞的末梢血单核细胞的试样的步骤、通过浓缩所述试样中的所述CD4+CD25+调节性T细胞而生成浓缩CD4+CD25+调节性T细胞的步骤、使所述经浓缩的CD4+CD25+调节性T细胞的组增殖的步骤、和将所述经增殖的CD4+CD25+调节性T细胞的一部分给予人而治疗移植物抗宿主病的步骤(例如参见专利文献2)；诱导受体细胞以降低移植排斥反应的方法，所述方法包括a)从受体及供体分离末梢血单核细胞、b)将供体及受体的细胞在体外混合、c)用调控性组合物处理该细胞、d)增加该细胞、和e)将该细胞导入该受体(例如参见专利文献3)。另外，已知包含类黄酮的器官保存液(例如参见专利文献4)、含有1,5-脱水果糖或其衍生物的器官保存剂(例如参见专利文献5)、含有富勒烯类的器官保存剂(例如参见专利文献6)、含有肝细胞增殖因子(HGF)的器官保存液(例如参见专利文献7)、含有卵磷脂化的超氧化物歧化酶的器官保存液(例如参见专利文献8)、含有葡糖基-L-抗坏血酸或其盐的器官保存液(例如参见专利文献9)等。另一方面，ALA作为动物、植物、菌类中广泛存在的四吡咯生物合成途径的中间体而为人所知，其通常利用5-氨基乙酰丙酸的合成酶从琥珀酰CoA和甘氨酸被生物合成。也开发了使用ALA的光线力学疗法或光动力学治疗(下文中也称为“ALA-PDT”)，其作为侵袭性较低、能保持QOL的治疗法而被关注，还报道了使用ALA等的肿瘤诊断·治疗剂等。另外，已知ALA作为成人病、癌症、男性不育的预防改善剂·治疗剂而有用(例如参见专利文献10～12)。专利文献1：日本特开2007-131598号公报专利文献2：日本特表2011-505378号公报专利文献3：日本特表2003-530101号公报专利文献4：日本特开2009-221128号公报专利文献5：日本特开2008-115089号公报专利文献6：日本特开2006-316000号公报专利文献7：日本特开2005-306749号公报专利文献8：日本特开2002-60301号公报专利文献9：日本特开2000-191401号公报专利文献10：国际公开WO2010/050179专利文献11：日本特开2011-16753号公报专利文献12：国际公开WO2009/139156
技术实现思路
排斥反应是移植后的移植器官功能废弃的最大原因，为了防止排斥反应，必须要长期服用免疫抑制剂。但是，长期给予免疫抑制剂，有可能引起感染症、肾损伤、糖尿病、淋巴组织增生、恶性肿瘤、心血管类并发症等严重副作用，需要严格的管理。上述提取T细胞、与特殊的抗体混合培养再返回至体内的方法等人工的免疫耐受诱导方法虽然有可能减少免疫抑制剂的用量，但细胞培养时间需要数周、步骤繁杂，并且可见脱毛等副作用，因此未能得到普及。另外实验性地还在开发各种耐受诱导系统，但是基本上都没有被临床应用。本专利技术的课题是提供安全、且与以往的药物作用机制不同、能够促进器官移植中的移植器官的成活的移植器官成活促进剂以及能维持从供体摘出后的器官的新鲜度的器官保存液等。本专利技术的专利技术人等针对ALA在医疗中的应用持续进行了各种各样的研究，在研究器官移植的排斥反应的抑制时，发现ALA具有移植器官的成活促进作用。此外，偶然发现，与以往的器官移植免疫抑制剂仅给予受体不同，通过将ALA单独或将含有ALA类与铁化合物的组合物在移植手术前给予供体、并且向移植了从所述供体摘出的器官的受体也给予，移植器官的成活率显著上升。并且还发现，在将所述器官移植后的受体的脾细胞给予其它受体的同时移植了从供体摘出的器官的情况下，即使不给予ALA，也将产生促进移植器官成活的所谓二次免疫耐受诱导作用。另外还发现ALA作为从供体摘出后的器官的保存剂有效。此外还发现，铁化合物与ALA协作，能增强移植器官的成活促进作用、二次免疫耐受诱导作用、从供体摘出后的器官的新鲜度保持作用。铁化合物充分存在的情况下或另外摄取铁化合物的情况下，有时不存在单独给予ALA时的问题。对红肉摄入量比其他各国少的日本人而言，矿物质中的铁经常不足。因此，在采用日本人进行的部分实施例中同时添加铁，但以贮藏铁充足的人为对象的情况则没有必要。此外，虽然ALA被代谢为卟啉、在光照射下显示PDT、PDD活性已广为人知，但对本专利技术的移植器官成活促进剂而言光不是必需的。本专利技术的专利技术人等进而对给予方法和给予量进行了深入研究，确立了以ALA类单独或者以ALA类和铁化合物作为有效成分的移植器官成活促进剂，从而完成了本专利技术。即，本专利技术涉及：(1)移植器官成活促进剂，其含有下式(I)表示的化合物或其盐，式中，R1表示氢原子或酰基，R2表示氢原子、直链或支链的烷基、环烷基、芳烷基或芳基。(2)如上述(1)所述的移植器官成活促进剂，其特征在于，R1和R2为氢原子。(3)如上述(1)或(2)所述的移植器官成活促进剂，其特征在于，还含有铁化合物。(4)如上述(3)所述的移植器官成活促进剂，其特征在于，铁化合物为选自氯化铁、三氧化二铁、硫酸铁、焦磷酸亚铁、柠檬酸亚铁、柠檬酸铁钠、柠檬酸亚铁钠、柠檬酸铁铵、焦磷酸铁、乳酸铁、葡糖酸亚铁、二亚乙基三胺五乙酸铁钠、二亚乙基三胺五乙酸铁铵、亚乙基二胺四乙酸铁钠、亚乙基二胺四乙酸铁铵、二羧基甲基谷氨酸铁钠、二羧基甲基谷氨酸铁铵、富马酸亚铁、乙酸铁、草酸铁、琥珀酸亚铁、琥珀酸柠檬酸铁钠、血红素铁、右旋糖酐铁、三亚乙基四胺铁、乳铁蛋白铁、转铁蛋白铁、叶绿素铁钠、铁蛋白铁、含糖氧化铁及硫酸甘氨酸铁中的一种或两种以上的化合物。(5)如上述(3)所述的移植器官成活本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种经分离的免疫细胞，其特征在于，来源于向器官移植前和/或器官移植后的受体给予了含有下式(I)表示的化合物或其盐、无需光照射的移植器官成活促进剂的受体，式中，R1表示氢原子或酰基，R2表示氢原子、直链或支链的烷基、环烷基、芳基或芳烷基。
【技术特征摘要】
2011.10.12 JP 2011-225384;2012.07.13 JP 2012-157371.一种经分离的免疫细胞，其特征在于，来源于向器官移植前和/或器官移植后的受体给予了含有下式(I)表示的化合物或其盐、无需光照射的移植器官成活促进剂的受体，式中，R1表示氢原子或酰基，R2表示氢原子、直链或支链的烷基、环烷基、芳基或芳烷基。2.如权利要求1所述的经分离的免疫细胞，其特征在于，R1和R2为氢原子。3.如权利要求1或2所述的经分离的免疫细胞，其特征在于，移植器官成活促进剂还含有铁化合物。4.如权利要求3所述的经分离的免疫细胞，其特征在于，铁化合物为选自氯化铁、三氧化二铁、硫酸铁、焦磷酸亚铁、柠檬酸亚铁、柠檬酸铁钠、柠檬酸亚铁钠、柠檬酸铁铵、焦磷酸铁、乳酸铁、葡糖酸亚铁、二亚乙基三胺五乙酸铁钠、二亚乙基三胺五乙酸铁铵、亚乙基二胺四乙酸铁钠、亚乙基二胺四乙酸铁铵、二羧基甲基谷氨酸铁钠、二羧基甲基谷氨酸铁铵、富马酸亚铁、乙酸铁、草酸铁、琥珀酸亚铁、琥珀酸柠檬酸铁钠、血红素铁、右旋糖酐铁、三亚乙基四胺铁、乳铁蛋白铁、转铁蛋白铁、叶绿素铁钠、铁蛋白铁、含糖氧化铁及硫酸甘氨酸铁中的一种或两种以上的化合物。5.如权利要求3所述的经分离的免疫细胞，其特征在于，铁化合物为柠檬酸亚铁钠...
【专利技术属性】
技术研发人员：梨井康，高桥究，芳贺直实，安部史纪，田中彻，中岛元夫，伊东秀典，
申请(专利权)人：思佰益药业股份有限公司，国立研究开发法人国立成育医疗研究中心，
类型：发明
国别省市：日本;JP
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