慢性肾脏病的改善、预防剂制造技术

[问题]本发明专利技术目的在于提供一种不像既有的对症疗法药剂，而是可增加eGFR值，并可改善肾功能本身的慢性肾脏病改善剂。[解决手段]制备了含有5‑氨基乙酰丙酸(ALA)或者其衍生物或其盐作为有效成分的慢性肾脏病改善和/或预防剂。优选的是，所述ALA类中含有柠檬酸亚铁钠等含金属的化合物。作为上述ALA类，可优选例示ALA及其甲基酯、乙基酯、丙基酯、丁基酯、戊基酯等各种酯类，以及它们的盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐等。

【技术实现步骤摘要】
慢性肾脏病的改善、预防剂
本专利技术涉及一种慢性肾脏病的改善和/或预防剂，更具体地说，本专利技术涉及一种包含5-氨基乙酰丙酸(ALA)或者其衍生物或其盐的慢性肾脏病的改善和/或预防剂。
技术介绍
所谓“慢性肾脏病”，是指肾脏功能慢性下降的疾病，即便同为肾脏疾患，仍可与急性的肾炎等区分。由于肾脏可发挥通过过滤来除去血液中的代谢废物的作用，若肾脏功能下降则代谢废物会累积于体内，而呈现所谓尿毒症的症状。此外，有时因过滤功能下降导致有用的营养成分、离子排出至尿中，而发生营养失调、电解质的丧失，或因造血因子红细胞生成素的生产量在肾脏中降低，而引起肾性贫血。日语里将非常重要的事，以用于毒物代谢的两个器官——肝脏、肾脏的首字并列地称为「肝肾」，由此可知，肾脏确实是一种重要的器官。若肾功能下降持续恶化，则会引起尿毒症、引起恶心、焦躁、倦怠感、水肿、晕眩、高血压、呼吸困难等症状，若置之不理，有时还会引起肾衰竭而死亡。关于慢性肾脏病，尽管有因受伤、休克等引起的急性肾衰竭未能复原而转变至慢性肾脏病的实例，但它通常因肾脏功能长期缓慢下降而发病。此外，在很多情况下，慢性肾脏病伴有肾脏的萎缩，肾脏一旦萎缩便无法复原。为减缓疾病的恶化，主要进行食物疗法或生活的控制；为减轻压力而限制工作量，以及为减轻肾脏的负担而限制蛋白质和盐分量，然而长期的饮食限制对患者造成了极大的负担。已知还不知道有直接治疗慢性肾脏病的药剂，以下列举为了改善慢性肾脏病目前所使用的主要药物：1)肾上腺皮质激素、免疫抑制剂作为针对肾炎、肾病综合征等的对症疗法使用。2)抗血小板药以使血流顺畅来减轻肾脏负担为目的而使用，但有出血不止的风险。3)降血压剂(钙拮抗剂、ACE抑制剂、ARB药、α阻断剂)以降低血压来减轻肾脏负担为目的而使用。4)钙剂、活性型维生素D制剂作为肾功能下降时应对钙缺乏的对策使用。5)铁剂、红细胞生成素作为肾功能下降时应对贫血的对策使用。6)高尿酸治疗药作为肾功能下降时应对高尿酸的对策使用。7)高脂血症治疗药降低血清胆固醇以减轻肾脏负担。8)糖尿病治疗药(磺酰基系、那格列奈(nateglinide)系、双胍系、胰岛素等)用于糖尿病性肾病变中的糖尿病的治疗。这些均未能直接改善肾功能，通过对症疗法或辅助疗法()以减缓疾病恶化为目的，因此目前并不存在针对慢性肾脏病的治本性医药品。目前，肾功能下降的根本性治疗仅限于肾移植或透析。然而，肾移植不仅造成患者的负担，还有肾脏提供者的问题。而且，由于透析也使患者长时间受到定期制约，以致生活方式极为受限，且据估计的每人每年一千万日元的治疗费已造成直接涉及国民医疗费高涨的社会问题。就肾功能来说，尽管辅助性地采用检测血尿或蛋白质量的尿液检查，但主要是利用血清肌酸酐值、和由血清肌酸酐值与年龄依下式所计算的肾小球滤过率(eGFR)来判定。[数1]GFR(肾小球滤过率)的推算式单位：mL/min/1.73m2男性：eGFR＝194×Cr-1.094×年龄-0.287女性：eGFR＝0.739×男性的eGFR计算式当上述eGFR低于90时则判定为肾脏病，低于60时会呈现水肿等自觉症状，低于30时需有透析的准备，而低于15时，如未进行肾移植或透析则因尿毒症致命的可能性增高。一旦罹患慢性肾脏病，通常eGFR值并无法改善，只能由节制和对症疗法来延缓疾病的恶化。在日本，每8人中即有1人为慢性肾脏病患者，据估计患者数为1330万人。接受透析的患者亦有26万人存在，且每年增加1万人。慢性肾脏病的治疗药的开发可拯救患者自不用说，在解救拮据的医疗经济方面也成为国家的课题。此外，已知的是慢性肾病是因作为造血因子的红细胞生成素的产量下降而引起贫血。关于贫血与ALA的关系，已经报道了ALA对于仔猪的贫血防止是有效的(例如参照专利文献1)。【现有技术文献】【专利文献】【专利文献1】日本专利第4754731号公报
技术实现思路
专利技术所要解决的问题本专利技术的目的在于提供一种并不是现有的慢性肾脏病的对症疗法药剂，而是可增加eGFR值，并可改善肾功能本身的慢性肾脏病改善剂。用于解决问题的手段本专利技术的专利技术人等在持续进行各种关于ALA的医疗的应用的探讨当中，当为了研究ALA的药物动力学而进行放射性标记的ALA(14C-ALA)的施用实验时，结果确认不仅在所预期的肝脏或肌肉中，在肾脏中也可发现来自ALA的放射线的累积。由于ALA水溶性高，来自ALA的放射线量在肾脏即使较高，一般来说也无特别的疑问。然而，意外的是，当过量施用ALA时，可看出即使进行排尿，经过一段时间后放射线仍会存留于肾脏。由此可得这样的想法：由体外施用的ALA存留于肾脏，这意味着其在肾脏中发挥某种作用。基于上述想法，本专利技术的专利技术人等彻底地分析研究ALA、ALA的代谢物与肾功能的关系，并反复进行探讨，结果完全意外的是，得出所谓“不得不认为ALA或ALA的代谢物与肾脏原本的过滤毒物的功能息息相关”的结论。如上所述，关于贫血与ALA的关系，已报道ALA对于防止仔猪的贫血是有效的，但伴随个体急速成长而引起的贫血与伴随慢性肾脏病而引起的贫血，即便为相同症状但原因相异。此外，本专利技术的专利技术人等还发现ALA有改善癌性贫血(cancerousanemia)的效果，但认为此为癌特异性溶血反应的抑制所致。而且，本专利技术的专利技术人等已发现ALA有助于糖尿病的改善。通过ALA所达到的糖尿病的改善，可认为主要是肌肉或肝脏内的线粒体的电子传递系统改善所致，其机制与通过ALA所达到的慢性肾脏病的改善相异。慢性肾脏病由糖尿病恶化的实例确实有很多，但ALA可改善非由糖尿病所致的慢性肾脏病的eGFR值，因此可知通过ALA所达到的糖尿病的改善与慢性肾脏病的改善，其技术思想是完全不同的。关于在慢性肾脏病的改善中ALA的作用，可推定不是已经明了的ALA的各种效果、卟啉或血红素前体所产生的效果、提升电子传递系统的效果、癌患者的防止溶血效果、免疫赋活效果、抗氧化效果的任一种。虽然ALA所达到的慢性肾脏病的改善的作用机制的阐明需要进一步的研究，但由“eGFR值直接改善”、“来自标记化ALA的放射线长期存留于肾脏”，可推论“认为ALA直接涉及、或是ALA代谢物涉及肾脏的肾小球中用于过滤的基底膜的修复或主动过滤系统(activefiltrationsystem)的强化是合理的”。以慢性肾脏病而言，若肾功能开始下降、过滤能力降低的过滤体形成，则会对剩余的正常的过滤体造成负担，因而造成了在正常的过滤体的功能下降的情况下的恶性循环。只要处于正常状态下，即使摘出一个肾脏仍可过着一般的生活，如此在正常情况下肾功能虽有余力(availablepower)，但在慢性肾脏病发病前此余力会缓缓减少，终至进入前述的不良循环中。于慢性肾脏病发病前只要摄取含有ALA的制剂，此余力部分便得以改善，或可通过减缓此功能下降，可预防或延缓慢性肾脏病的发病。此外，亦发现铁化合物等含金属的化合物若与ALA相结合则可增强本专利技术的效果。在矿物质充足的情况下、或在另外摄取的情况下，单独施用ALA时毫无任何问题。矿物质当中，与其它国家相比，对红肉的摄取量较少的日本人有缺乏铁的倾向。因此，尽管在针对红肉的摄取量较少的日本人的实施例中亦同时添加了铁，但若以具有充足的储存铁的人为对象时则无此必要。此外，尽管众所本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.慢性肾脏病的改善和/或预防剂，其特征在于含有以下式(I)表示的化合物或其盐，[化学式1]

【技术特征摘要】
2011.10.12 JP 2011-225382;2012.03.30 JP 2012-081151.慢性肾脏病的改善和/或预防剂，其特征在于含有以下式(I)表示的化合物或其盐，[化学式1]式中，R1表示氢原子或酰基；R2表示氢原子、直链或支化烷基、环烷基、芳基或芳烷基。2.如权利要求1所述的慢性肾脏病的改善和/或预防剂，其中，R1及R2为氢原子。3.如权利要求1或2所述的慢性肾脏病的改善和/或预防剂，其进一步含有一种或二种以上的含金属的化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：田中彻，中岛元夫，安部史纪，河田聪史，甲田岳生，
申请(专利权)人：思佰益药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：日本,JP