用于治疗肌肉萎缩的衍生物制造技术

本发明专利技术涉及用作药物的具有如下通式(I)的衍生物或其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、互变异构体、外消旋混合物或药学上可接受的盐，所述药物用于治疗和/或预防哺乳动物的肌肉萎缩、和/或限制哺乳动物的肌肉萎缩、和/或刺激锻炼的哺乳动物的肌肉生长并意在增加肌肉重量和品质、防止与年龄相关的肌肉减少症症状的发作或用于肌肉损失的康复，所述肌肉萎缩是与年龄和/或药物治疗后果和/或活动障碍和/或恶病质有关的肌肉萎缩。

A derivative used in the treatment of muscle atrophy

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗肌肉萎缩的衍生物
本专利技术涉及可用于治疗与肌肉萎缩相关的疾病的衍生物。
技术介绍
现如今，明显缺乏新的治疗方法来延缓与年龄相关的紊乱和疾病的发作和发展，这些紊乱和疾病伴有肌肉强度或力量的下降(例如肌肉减少症)，同时与衰老相关联的行动问题是非常严重的问题，具有广泛的健康方面的后果。患有某些代谢紊乱或疾病的老年人经常面临瘦体重的损失，这至少部分地由于肌肉蛋白质合成的减少(例如肌肉减少症)、营养摄入的减少或炎症的存在。已知瘦体重下降与如下相关：疲劳、执行日常生活所需任务的能力降低、骨折风险增加、摔倒和住院增加、新陈代谢(葡萄糖耐受性、胰岛素敏感性)受损和认知能力以及生活质量下降(FronteraWR等，1991，Baumgartner等，1998，LloydBD等，2009)。与恶病质(cachexia)不同，肌肉减少症患者可以有稳定的体重，但表现出肌肉重量明显减少以及同时典型地脂肪重量增加。许多因素影响肌肉重量的下降。实质上，如在活动障碍中所见的，观察到了骨骼肌对蛋白质合成具有合成代谢耐受性，其可以至少部分地通过耐受性训练和膳食补充来改善(FarnfieldMM等，2012)。也已表明神经支配的丧失和氧化性损伤可能起重要作用(ChaiRJ等，2011，O'NeillED等，2010)，并导致涉及不同的细胞信号传导途径的肌肉萎缩，同时也导致程序性细胞死亡(细胞凋亡)、蛋白质降解增加，或者甚至是负责肌肉再生的细胞的活化作用降低。因此，肌肉减少症是蛋白质降解与其合成之间失衡的结果，其中上述每个因素的确切贡献根据所研究的模型或案例而不同。已指出一些蛋白水解系统参与肌肉分解，例如钙激活蛋白酶(例如钙蛋白酶和胱天蛋白酶)、泛素蛋白酶体系统(HasselgrenPO等，2002，PurintrapibanJ等，2003)。就鉴别的肌肉减少症的发展过程的不同靶点而言，发现atrogin-1(也称为MAFbx)和MURF-1有所增加，Akt/mTOR/S6K下降。自分泌产生的肌生成抑制蛋白(myostatin，其由肌肉本身产生)也是一个特别重要的因素，因为这种蛋白质在刺激蛋白质水解和抑制蛋白质合成方面均有作用。在衰老伴随着显著的激素变化的同时，肌生成抑制蛋白的分泌增加(Léger等，2008)，其在成体肌肉中的表达随着萎缩的程度而增加。肌生成抑制蛋白也称为生长分化因子-8(GDF-8)，具有TGF-β家族蛋白共有的全部结构特征：疏水的氨基末端(充当分泌信号)、九个恒定的半胱氨酸残基以及弗林蛋白酶蛋白水解加工位点“RXXR”。蛋白质的蛋白水解切割产生了C-末端结构域，所述C-末端结构域形成同源二聚体，该二聚体是肌生成抑制蛋白的生物活性形式(Thies等，2001)。多种脊椎动物物种的肌生成抑制蛋白的氨基酸序列比对表明，该蛋白在人、猿、牛、狗、小鼠、大鼠、火鸡和鸡之间高度保守(100％同一性)(McPherron等，1997)。其表达主要局限于骨骼肌和脂肪组织，其中它对骨骼肌发育起着负调控子的作用(LeeLS，2010，10：183-194)。已经表明，肌生成抑制蛋白遗传缺陷的小鼠和牛展现出骨骼肌重量的显著增加，从而支持了肌生成抑制蛋白在抑制肌肉生长中的作用(Wolfman等，2003)。在一些牛品种中，肌肉肥大是由于牛的肌生成抑制蛋白基因第三外显子的错义突变(Bass等，1999)，其伴随着细胞数(或增生性生长)的升高以及细胞大小(或肥大性生长)的增加，导致更大更重的肌纤维。增加的骨骼肌重量和强度也与代谢适应有关，其对身体组成、能量消耗、葡萄糖稳态和胰岛素需求有阳性影响。药理和基因数据表明，肌生成抑制蛋白调节能量代谢，并且其抑制作用可以显著减少代谢疾病(例如肥胖和糖尿病)的发展。例如，与同龄的野生型小鼠相比，肌生成抑制蛋白遗传缺陷的小鼠具有较低的体内脂肪积累(与脂肪细胞数量和尺寸的减少相关)(McPherron等，2002)，从而证明肌生成抑制蛋白在脂肪生成和肌生成中的重要作用。现有的肌肉减少症的测试性治疗方法依靠营养方式、体育锻炼、食欲刺激剂或促合成化合物(例如睾酮)的使用，但这些治疗方法的效果并不令人满意(Morley等，2007)，并可能引起副作用。本专利技术涉及用于治疗和/或预防哺乳动物的肌肉萎缩的衍生物和包含所述衍生物的药物组合物。
技术实现思路
因此，本专利技术涉及用作药物的具有以下通式I的衍生物、或其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、互变异构体、外消旋混合物或药学上可接受的盐，其中，-R1和R2各自独立地为氢原子或(C1-C6)烷基，优选甲基；-n是1至2的整数，优选n＝1；-R3代表--OH基团；--O(C1-C6烷基)基团，优选-OEt或-OiPr；--O(C3-C6环烷基)基团，优选-O-环戊基；--O(C3-C7杂环)基团，优选-O-四氢吡喃-4-基；--O-杂芳基基团，优选-O-吡啶基；--O-芳基基团，优选-O-苯基；--O(C1-C6烷基)芳基基团，优选-O-苄基；--NR7R8基团，其中R7代表氢原子或C1-C6烷基基团，R8代表-氢原子；-杂芳基基团，该杂芳基基团优选含有一个或多个氮原子，特别地为哒嗪基基团或吡啶基基团；-C1-C6烷基基团、优选乙基基团，该C1-C6烷基基团任选地被-NR9R10基团取代，其中R9和R10各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基基团、优选甲基基团；-C1-C6烷基基团、优选乙基基团，该C1-C6烷基基团任选地被-OR11基团取代，其中R11代表氢原子或C1-C6烷基基团、优选甲基基团；或者R7和R8以与氮原子组成杂环的形式提供，所述杂环特别是吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪，所述杂环任选地被C1-C6烷基基团、优选甲基基团取代，特别地，R7和R8组成甲基哌嗪基；-R4代表氢原子或C1-C6烷基基团，特别是-Me或-Et、更特别是-Et；-R5和R6各自独立地代表氢、卤素原子(优选Cl)或选自以下的基团：-CN基团；-OH基团；-O(C1-C6烷基)基团、优选-OMe，所述烷基基团任选地被一个或多个卤素原子、优选F取代，例如为-OCF3或-OCHF2；C1-C6烷基基团、优选甲基，该C1-C6烷基基团任选地被一个或多个卤素原子、优选F取代，例如为-CF3；以及-O(C3-C6环烷基)基团、优选O-环丙基，所述药物用于：治疗和/或预防哺乳动物的肌肉萎缩、和/或限制哺乳动物的肌肉萎缩、和/或促进哺乳动物肌肉增强(该哺乳动物为锻炼并意在增加肌肉重量和品质的哺乳动物)、预防与年龄相关的肌肉减少症症状的出现或作用于肌肉损失后的康复，所述肌肉萎缩是与年龄和/或药物治疗后果和/或活动障碍和/或恶病质有关的肌肉萎缩。特别地，肌肉萎缩为与年龄相关，例如前期肌肉减少症、肌肉减少症或重度肌肉减少症。肌肉萎缩也可能与药物治疗(例如癌症治疗)的后果有关。肌肉萎缩也可能与活动障碍有关，特别是无论何种原因，例如由于与年龄相关的虚弱、事故或手术(例如臀部或膝部的假体)而导致的活动障碍。最后，肌肉萎缩可能与恶病质有关，特别是无论何种原因，例如由于神经性厌食症、癌症、心力衰竭、肝功能衰竭、肾功能不全、结核病或AIDS而导致的恶病质。具体而言，哺乳动物可以是动物或人，优选哺乳动物是人。根据本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
用作药物的具有如下通式I的衍生物或其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、互变异构体、外消旋混合物或药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.16 FR 15534101.用作药物的具有如下通式I的衍生物或其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、互变异构体、外消旋混合物或药学上可接受的盐，其中，-R1和R2各自独立地为氢或C1-C6烷基、优选甲基；-n是1至2的整数、优选n＝1；-R3代表--OH基团；--O(C1-C6烷基)基团、优选-OEt或-OiPr；--O(C3-C6环烷基)基团、优选-O-环戊基；--O(C3-C7杂环)基团、优选-O-四氢吡喃-4-基；--O-杂芳基基团、优选-O-吡啶基；--O-芳基基团、优选-O-苯基；--O(C1-C6烷基)芳基基团、优选-O-苄基；--NR7R8基团，其中R7代表氢原子或C1-C6烷基基团且R8代表-氢原子；-杂芳基基团、优选含有一个或多个氮原子的杂芳基基团；-C1-C6烷基基团、优选乙基基团，并任选地被-NR9R10基团取代，其中R9和R10各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基基团，优选甲基基团；-C1-C6烷基基团、优选乙基基团，并任选地被-OR11基团取代，其中R11代表氢原子或C1-C6烷基基团、优选甲基基团；或者R7和R8以与氮原子组成杂环的形式提供，所述杂环特别是吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪，所述杂环任选地被C1-C6烷基基团、优选甲基基团取代；-R4代表氢原子或C1-C6烷基基团，特别是-Me或-Et；-R5和R6各自独立地代表氢原子、卤素原子并优选Cl、或选自以下的基团：-CN基团；-OH基团；-O(C1-C6烷基)基团、优选-OMe，所述烷基基团任选地被一个或多个卤素原子、优选F取代；C1-C6烷基基团并优选甲基，所述C1-C6烷基基团任选地被一个或多个卤素原子、优选F取代；-O(C3-C6环烷基)基团，优选-O-环丙基，所述药物用于：治疗和/或预防哺乳动物的肌肉萎缩、和/或限制哺乳动物的肌肉萎缩、和/或促进锻炼的哺乳动物的肌肉生长并意在增加肌肉重量和品质、预...

【专利技术属性】
技术研发人员：索菲·N·雷纳尔，米舍利娜·R·凯尔格特，瓦莱里·奥捷，克里斯汀·G·沙龙，珍丹尼斯·迪朗，弗兰克·F·莱皮弗里，安尼克·M·奥代，
申请(专利权)人：蒙塔博瑞恩研究公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR