双环醇的两种晶型物质、其制法和其药物组合物与用途制造技术

本发明专利技术公开了双环醇的两种晶型物质、其制法和其药物组合物与用途。本发明专利技术具体涉及双环醇化合物（英文化学命名：４，４′－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ－５，６，５′，６′－ｂｉｓ（ｍｅｔｈｙ－ｌｅｎｅｄｉｏｘｙ）－２－ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ－２′－ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ　ｂｉｐｈｅｎｙｌ；中文化学命名：４，４′－二甲氧基－５，６，５′，６′－双（亚甲二氧基）－２－羟甲基－２′－甲氧羰基联苯）的α、β两种新晶型物质、晶型的制备方法。本发明专利技术还涉及利用晶型双环醇固体物质制备开发的药物组合物在防治肝病或通过保护肝脏损伤发挥临床作用，晶型影响了药物有效成分在生物体内的吸收速度、增强了生物体内血药浓度从而达到提高药物临床疗效。

Two crystalline substances of bicyclic alcohol, process for producing the same, pharmaceutical composition thereof and use thereof

The invention discloses two crystal type substances of a bicyclic alcohol, a preparation method thereof and a pharmaceutical composition and the use thereof. The present invention relates to compounds of bicyclol (English chemical nomenclature: 4, 6, 4 'Dimethoxy5, 5', 6 'Bis (Methylenedioxy) 2hydroxymethyl2' Methoxycarbonyl biphenyl; Chinese chemical nomenclature: 4, 4 '- two methoxy 5, 6, 5', 6 '- bis (methylene two oxygen radicals) - 2 - hydroxy methyl - 2' - methoxy carbonyl biphenyl) method for preparation of alpha and beta two new crystal, crystal type. The invention also relates to a pharmaceutical composition for preparing the development and utilization of crystalline solid material made of bicyclol in the prevention and treatment of liver disease or liver injury by protecting play clinical effect, crystal type affects the absorption rate, effective components of drugs in vivo enhanced blood concentration in vivo so as to improve the clinical efficacy of drugs.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及双环醇化合物(英文化学命名4，4'-dimethoxy-5，6,5',6'-bis(methy-lenedioxy)-2-hydroxymethyl-2'-methoxycarbonyl biphenyl， 中文化学命名4，4'-二甲 氧基-5，6，5'，6'-双(亚甲二氧基)-2-羟甲基-2'-甲氧羰基联苯)的两种新晶型物质、 晶型制备方法。本专利技术还涉及利用晶型双环醇固体物质制备开发的药物组合物在防治肝病或 通过保护肝脏损伤发挥临床作用，晶型影响了药物有效成分在生物体内的吸收速 度、增强了生物体内血药浓度从而达到提高药物临床疗效。
技术介绍
在中国专利CN 1275961C (授权公告号)中记载了中国医学科学院药物研究所 专利技术的光活双环醇及其制备方法和其药物组合物与用途[11。其中，规定了(-)-双环醇和(+)-双环醇光学活性化合物制备方法及预防或治疗肝炎、肝损伤等相关疾 病的药物应用。在美国专利USP4868207和欧盟专利EP0353358中记载了 双亚甲二氧基联苯 类化合物[2'3，给出了双环醇类骨架的类似物制备方法和临床药理活性。其中， 给出了双环醇化合物(6-甲氧羰基-6'-羟甲基-2,3，2',3'-双(亚甲二氧基)-4，4'-二甲氧联 苯(I',R=CH3))的制备方法(1) 将0.5g的2,3，2'，3'-双(亚甲二氧基)-4，4'-二甲氧联苯-6，6'-内酯加入到50ml含有 0.8g无水硫酸钠的甲醇中回流7小时；(2) 冷却后除去没有反应的2，3，2'，3'-双(亚甲二氧基)-4，4'-二甲氧联苯-6，6'-内酯沉 淀物(0.24g);(3) 将剩余溶液过滤并蒸干，获得白色固体；(4) 将白色固体溶解在水中，使用氯仿进行萃取。将有机相合并，加入无水硫酸钠干燥，去除溶剂后最终获得0.28白色晶态目标化合物；(5) 测量化合物熔点值为137-140°C。在中国专利CN 1608620A中记载了中国医学科学院药物研究所专利技术的双环 醇固体分散体[4]。其中，涉及了双环醇和高分子材料PEG600、PVP和Poloxemer 188 等载体的固体分散体，以及含有该固体分散体和药效学上可接受的载体的药物组 合物。在中国专利CN 1608621A中记载了中国医学科学院药物研究所专利技术的双环 醇微粉化及其口服控释制剂5。其中，涉及了双环醇的微粉和双环醇口服骨架控 释制剂及其制备方法。肝病是一种严重危害我国人们生命和影响生活质量的重大疾病，据不完全统计 肝病发病率已占我国各类重大疾病的前十位，在我国各类肝炎病毒病携带者已超 过一亿人群，我国对于肝病特效药物具有较强的市场空间需求。研究开发用于临 床疗效和作用更好的肝病防治药物不仅在我国新药物研究中占有重要位置，这也 是目前世界药学关注的热点问题之一，研究结果具有十分重要的理论和应用意义。本专利技术不同于上述专利研究内容，是从双环醇晶型固体物质研究获得的成果。
技术实现思路
本专利技术是基于双环醇是继联苯双酯后发现的新一代防治肝病或保护肝脏损伤 类特效药物，但是双环醇固体样品存在有水溶性或脂溶性差的缺陷，制约了该固 体药物在临床疗效上的发挥和剂型种类的使用。双环醇分子结构图如图所示<formula>formula see original document page 8</formula>本专利技术目的是从双环醇固体药物的晶型这一物质基础问题研究入手，通过对制 备双环醇固体化学药物有效成分的原料研究揭示该种药物的固体物质存在状态， 将晶型与药效学研究相结合，寻找开发能够克服双环醇固体药物存在的溶解性差、 吸收困难、血药浓度低等缺陷，具有比现有药物剂型和临床治疗作用更好的双环 醇药物晶型和制剂类型。本专利技术发现了双环醇存在有a、 (3两种晶型固体物质；专利技术了生产双环醇两种 晶型固体物质的制备方法；发现了双环醇两种晶型固体物质在生物体内存在有显著的吸收和血药浓度差异，其中P晶型吸收率大于Ct晶型3倍以上；所以，利用晶型双环醇固体物质制备开发的药物组合物在临床发挥对疾病的治疗作用时由于 晶型种类不同而产生生物体内血药浓度变化，造成同种药物的临床疗效差异作用。本专利技术目的之一是提供不含结晶水或其它有机溶剂双环醇a晶型与|3晶型的两种固体物质存在状态和描述方式。本专利技术目的之二是提供两种双环醇样品a晶型与p晶型的固体物质成分制备方法。本专利技术目的之三是提供含有使用双环醇a晶型成分、P晶型成分、或由a晶 型和p晶型混合后得到的混晶成分作为药物有效活性成分达到的临床防治作用。本专利技术目的之四是提供晶型双环醇样品作为药物活性成分的人体每日剂量使用范围要求。本专利技术目的之五是提供使用晶型双环醇样品作为药物活性成分而开发制备供 临床使用的片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释药物制剂类型要求。本专利技术目的之六是提供了晶型双环醇样品在生物体内存在的吸收和血药浓度差异数据，药效生物学实验比较证明晶型双环醇成分中的P晶型吸收率大于a晶 型3倍以上。本专利技术目的之七是提供了晶型双环醇药物组合物在防治肝病或通过保护肝脏损伤中通过晶型改变了药物有效成分在生物体内的吸收速度、增强了生物体内的 血药浓度从而达到提高药物在临床中的治疗作用。技术特征1. a晶型双环醇样品的形态特征1.1本专利技术涉及的如权利要求l中的a晶型双环醇固体物质样品，当使用单晶 X射线衍射结构分析时表现为单斜晶系对称性，空间群为P2,/c，晶胞参数为 a=8.830A， b=15.347A、 c=13.439A、 a=90°、 p=97.34°、 y=90°。附图1给出a晶型 双环醇样品的分子相对构型图，附图2给出a晶型双环醇样品的分子立体结构投 影图，附图3给出a晶型双环醇样品的分子晶胞堆积图(沿a轴)。表l给出原子 坐标参数及等价温度因子，表2给出成键原子间的键长值，表3给出成键原子间 的键角值。表1<table>table see original document page 9</column></row><table>c8'1.1390(5)0.4548(3)-0.2300(4)6.4(2)c9'0.8031(4)0.2982(2)0.0055(3)3.8(2)c10'0.9358(5)0.3101(3)0.1698(3)5.5(2)h040.6920.154-0.0893.2h30.2620.110-0.1324.5h7a0.2620.4900观5.7h7b0.3740.4620.1215.7h8a0.0170.099-0.1006.4h犯-0.0470.0940.0196.4h8c0.1400細0.0053.2h9a0.5630.187-0.2676.0h9b0.4490舰-0.2416.0h3'1.0070,388-0.0874.6h7'a0.5220.369-0.4615,6h7'b0.4500.470-0.4245.6h8'au550.485-0.1557.3h8'b1.2150.489-0.2757.3h8'c1.1690.388-0.2233.2h10'a0.8370.3040.2106.4h10'b1.0190.3520.214本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种α晶型双环醇固体物质，所述双环醇的中文化学名为４，４′－二甲氧基－５，６，５′，６′－双（亚甲二氧基）－２－羟甲基－２′－甲氧羰基联苯，其特征是样品的化学纯度与晶型纯度均大于９５％、且不含结晶水或其它结晶溶剂成分，当使用单晶Ｘ射线衍射结构分析时表现为单斜晶系对称性，空间群为Ｐ２↓［１］／ｃ，晶胞参数为ａ＝８．８３０＊，ｂ＝１５．３４７＊、ｃ＝１３．４３９＊、α＝９０°、β＝９７．３４°、γ＝９０°。

【技术特征摘要】
1.一种α晶型双环醇固体物质，所述双环醇的中文化学名为4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-双(亚甲二氧基)-2-羟甲基-2′-甲氧羰基联苯，其特征是样品的化学纯度与晶型纯度均大于95％、且不含结晶水或其它结晶溶剂成分，当使用单晶X射线衍射结构分析时表现为单斜晶系对称性，空间群为P21/c，晶胞参数为 id=icf0001 file=A2008101030590002C1.tif wi=18 he=3 top= 55 left = 155 img-content=drawing img-format=tif orientation=portrait inline=yes/> id=icf0002 file=A2008101030590002C2.tif wi=20 he=3 top= 63 left = 24 img-content=drawing img-format=tif orientation=portrait inline=yes/> id=icf0003 file=A2008101030590002C3.tif wi=20 he=3 top= 63 left = 48 img-content=drawing img-format=tif orientation=portrait inline=yes/>α＝90°、β＝97.34°、γ＝90°。2. —种如权利要求1中所述的a晶型双环醇固体物质，其特征是当使用粉末X 射线衍射分析采用Cu/^辐射实验条件时衍射峰位置2-Theta值(°)或d值(A)、衍射峰相对强度峰高值(Height%)或峰面积值(Area%)具有如下表示:<table>table see original document page 2</column></row><table>3. —种如权利要求1或权利要求2中所述的a晶型双环醇固体物质，其特征 是在使用DSC进行分析时在DSC图谱上的吸热峰转变约在138°C左右。4. 一种如权利要求1或权利要求2中所述的a晶型双环醇固体物质，其特征 是在使用红外光谱进行分析时在3446.3、 3089.5、 3004.6、 2946.6、 2897.1、 2845.3、 2782.8、 2676.8、 1704.1、 1637.3、 1592.8、 1484.4、 1448.6、 1434.2、 1420.4、 1350.8、 1330.8、 1313.3、 1272.8、 1253.7、 1199.2、 1176.1、 1156.2、 1139.7、 1102.6、 1040.8、 1005.8、 964.2、 948.8、 923.9、 886.3、 849.7、 837.0、 788.6、 757.4、 721.2、 694.2、 628.6、 598.4、 569.9、 528.2cm—1处有吸收峰存在，其中3446.3、 2946,6、 2676.8、 1330.8、 1176.1、 1156.2、 1102.6、 1005.8、 948.8、 886.3、 849.7cm峰为呈现双环 醇a晶型固体物质特征的吸收峰。5. —种如权利要求1或权利要求2中所述的a晶型双环醇固体物质，其特征 是使用熔点仪进行样品分析时的熔点值约在137~138。C。6. —种P晶型双环醇固体物质，所述双环醇的中文化学名为4,4'-二甲氧基 -5，6，5'，6'-双(亚甲二氧基)-2-羟甲基-2'-甲氧羰基联苯，其特征是样品的化学纯度 与晶型纯度均大于95%、且不含结晶水或其它结晶溶剂成分，当使用粉末X射线 衍射分析采用Cu^a辐射实验条件时衍射峰位置2-Theta值(°)或d值(A)、衍射 峰相对强度峰高值(Height%)或峰面积值(Area%)具有如下表示Peak2-Theta(°)d(A)Height%Area%Peak2-Theta(0)d(A)Height%Area%18.72010.139.17.01121細4.055.62.429.9408.8925.921.21223.2603.82100.0跳O311.4207.7435.829.51325.7413.4625.816,2413.0206.7962.663.41427.9803.1926.322.3514.1406.2619.914.01529.5203.0214.213.2615.3025.782.41.11630.9192.893.32.4717.5005.0652.833.71732.3802.7620.321.6818.5004.7963.243.61838.4402.348.79.3919.5804.538.04.31942.4392.133.32.91020.9594.2334.025.52045.1602.015.43.97. —种如权利要求6中所述的p晶型双环醇固体物质，其特征是在使用DSC 进行分析时在DSC图谱上的吸热峰转变约在131°C左右。8. —种如权利要求6中所述的(3晶型双环醇固体物质，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕扬，杜冠华，张丽，竺晓鸣，潘显道，兰培，李强，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，北京协和药厂，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]