罗红霉素三种晶型物质、制法以及药物组合物与用途制造技术

本发明专利技术公开了如式（Ｉ）所示的罗红霉素化合物在固体状态下存在有晶Ａ型、晶Ｂ型、晶Ｃ型三种形式；涉及发明专利技术了三种晶型样品的制备方法；涉及使用罗红霉素的不同晶型物质作为活性成分制备开发出的各种制剂及药物组合物在治疗由于敏感菌（金黄色葡萄球菌、链球菌、棒状杆菌、李司忒菌、卡他摩拉菌、军团菌等）所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、五官科感染等疾病中发挥的优势临床治疗作用，发现晶型会影响该固体药物有效成分在生物体内的吸收速度、增强或减少生物体内血药浓度从而影响药物在临床中的防治作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及发现了罗红霉素在固体状态下存在有晶A型、晶B型、晶C型的三种形 式；涉及专利技术了三种晶型样品的制备方法。 本专利技术涉及使用罗红霉素的不同晶型物质作为活性成分制备开发出各种药物制 剂及药物组合物在对金黄色葡萄球菌、链球菌、棒状杆菌、李司忒菌、卡他摩拉菌、军团菌 等敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、五官科感染等疾病中发挥优势临床治疗作 用。 本专利技术涉及发现了晶型影响罗红霉素固体药物有效成分在生物体内的吸收及速 度、增强或降低了生物体内血药浓度从而造成固体药物在临床疾病防治应用中的疗效作用 差异。其中吸收效果为晶A型〉晶B型〉晶C型，表明晶A型更易于通过胃肠道吸收，从而 发挥更好的临床防治作用。
技术介绍
罗红霉素，化学命名为9-肟]红霉素)。 罗红霉素分子结构如式(I)所示<formula>formula see original document page 6</formula> 已有的中国专利中多数为对罗红霉素的剂型保护 在中国专利CN 1415305A(公开号)中记载了沈阳药科大学专利技术的罗红霉素缓释制剂。其中，涉及了一种24小时可以保持血药浓度的罗红霉素缓释制剂。 在中国专利CN 1939273A(公开号)中记载了刘凤鸣专利技术的含有罗红霉素口含制剂及其制备方法。其中，涉及了一种包含罗红霉素的口含制剂及其制备方法。在中国专利CN 1709273A(公开号)中记载了秦引林专利技术的一种罗红霉素软胶囊及其制备方法。其中，涉及了一种罗红霉素软胶囊及其制备方法。 在中国专利CN 1336176A(公开号)中记载了广东庆发药业有限公司专利技术的罗红 霉素栓及制备方法。其中，涉及了一种的罗红霉素栓及制备方法。 在中国专利CN 1475221A(公开号)中记载了广州贝氏药业有限公司专利技术的罗红 霉素眼药膏。其中，涉及了一种罗红霉素眼药膏。 在中国专利CN 1452975A(公开号)中记载了广州贝氏药业有限公司专利技术专利技术的 一种罗红霉素注射剂。其中，涉及了一种治疗高血压的罗红霉素滴丸及其制备方法。 本专利技术的切入点与上述专利存在本质差异，即是从罗红霉素固体化学物质存在状 态研究入手，通过多晶型筛选技术，在药物活性成分的原料药层面上寻找、发现罗红霉素固 体物质晶型存在种类与状态特征，并将晶型研究与临床药效学研究相结合，为寻找、发现、 开发具有最佳临床疗效的罗红霉素固体药物提供基础科学研究数据；同时，也为从罗红霉 素固体晶型药物原料物质基础上申请国家或国际的知识产权专利技术专利保护提供科学依据。
技术实现思路
罗红霉素分子结构如下所示 本专利技术发现了罗红霉素化合物有晶A型、晶B型、晶C型三种固体物质存在形式； 专利技术了生产罗红霉素三种晶型固体样品的制备方法；发现使用罗红霉素不同晶型物质作为活性成分制备开发出的各种药物制剂及药物组合在金黄色葡萄球菌、链球菌、棒状杆菌、李 司忒菌、卡他摩拉菌、军团菌等敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、五官科感染等 疾病中发挥的优势临床治疗作用疗效不同；发现晶型影响罗红霉素固体药物有效成分在生 物体内的吸收速度、增强或减少生物体内血药浓度从而影响药物在临床中的疗效作用。 本专利技术目的之一是提供不含结晶水或其它结晶溶剂的罗红霉素晶A型、晶B型与 晶C型的三种固体物质存在状态和描述方式。 本专利技术目的之二 是提供罗红霉素晶A型、晶B型、晶C型的三种固体物质样品的 制备方法。 本专利技术目的之三是提供含有使用罗红霉素晶型物质(含晶A型、或晶B型、或晶 C型、或由两种及三种晶型成分组成的混合晶型物质)作为药物活性成分原料制备开发出 的药物组合物在防治各类感染类疾病中发挥的优势临床治疗作用差异。 本专利技术目的之四是提供使用含有罗红霉素晶型物质(含晶A型、或晶B型、或晶 C型、或由两种及三种晶型成分组成的混合晶型物质)作为药物活性成分的人体每日给药 剂量范围。 本专利技术目的之五是提供使用含有罗红霉素晶型物质(含晶A型、或晶B型、或晶 C型、或由两种及三种晶型成分组成的混合晶型物质)作为药物活性成分原料而制备开发 出供临床使用的各种片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释各种药物制剂及药物组合物。 本专利技术目的之六是提供罗红霉素三种晶型样品在生物体内存在的吸收和血药浓 度差异数据，晶A型较晶B型、晶C型吸收好，在1小时可达最大浓度，表明罗红霉素的晶A 型更易于通过胃肠道吸收而发挥较好的临床疗效作用。 技术特征 1.罗红霉素的晶A型固体样品形态特征和制备方法 1. l本专利技术涉及的罗红霉素的晶A型固体样品，其形态特征是样品的化学 纯度与晶型纯度均大于95X且不含结晶水或其它结晶溶剂成分，当使用单晶X射线 衍射结构分析时表现为正交晶系对称性，空间群为P2^A，晶胞参数值a-11.707A， b= 16.964 A， c=24.251 A， a = P = Y = 90° ，晶胞内分子数Z = 4。附图1给出罗红霉 素晶A型固体样品的分子相对构型图，附图2给出罗红霉素晶A型固体样品的分子立体结 构投影图，附图3给出罗红霉素晶A型固体样品的分子沿b轴排列的晶胞堆积图。表1给 出罗红霉素晶A型固体样品分子的非氢原子坐标参数及等价温度因子值，表2给出罗红霉 素晶A型固体样品分子的成键原子间键长值，表3给出罗红霉素晶A型固体样品的分子成 键原子间键角值。 表1罗红霉素晶A型固体样品分子的非氢原子坐标参数及等价温度因子值<table>table see original document page 9</column></row><table><table>table see original document page 10</column></row><table><table>table see original document page 11</column></row><table> 1. 2本专利技术涉及的罗红霉素晶A型固体物质，其形态特征是样品的化学纯度与 晶型纯度均大于95%且不含结晶水或其它结晶溶剂成分，当使用粉末X射线衍射分析采 用CuKa辐射实验条件时衍射峰位置2-Theta值(° )或d值(A)、衍射峰相对强度峰高值 (Height% )或峰面积值(Area% )具有如下表示。表4给出罗红霉素晶A型固体样品的粉 末X射线衍射峰值，附图4给出罗红霉素晶A型固体样品的粉末X射线衍射图谱。 表4罗红霉素晶A型固体样品的粉末X射线衍射峰值 <table>table see original document page 11</column></row><table><table>table see original document page 12</column></row><table> 1. 3本专利技术涉及的罗红霉素晶A型固体样品，其形态特征是在使用红外光谱的KBr 压片分析时在3572. 7、3526. 9、3462. 0、3279. 5、本文档来自技高网...

【技术保护点】
罗红霉素晶Ａ型固体物质，其特征在于，其化学纯度与晶型纯度均大于９５％且不含结晶水或其它结晶溶剂成分，当使用单晶Ｘ射线衍射结构分析时表现为正交晶系对称性，空间群为Ｐ２↓［１］２↓［１］２↓［１］，晶胞参数值ａ＝１１．７０７＊，ｂ＝１６．９６４＊，ｃ＝２４．２５１＊，α＝β＝γ＝９０°，晶胞内分子数Ｚ＝４。

【技术特征摘要】
罗红霉素晶A型固体物质，其特征在于，其化学纯度与晶型纯度均大于95％且不含结晶水或其它结晶溶剂成分，当使用单晶X射线衍射结构分析时表现为正交晶系对称性，空间群为P212121，晶胞参数值α＝β＝γ＝90°，晶胞内分子数Z＝4。F2008102236507C0000011.tif,F2008102236507C0000012.tif2. 罗红霉素晶A型固体物质，其特征在于，其化学纯度与晶型纯度均大于95% 且不含结晶水或其它结晶溶剂成分，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKa辐射实验条件时衍射峰位置2-Theta值(° )或d值(A)、衍射峰相对强度峰高值(Height% )或峰面 积值(Area% )具有如下表示<table>table see original document page 2</column></row><table>3.根据权利要求1-2中任一罗红霉素晶A型固体物质，其特征在于，在使用红外光谱 进行分析时在3572. 7、3526. 9、3462. 0、3279. 5、2981. 5、2970. 0、2938. 7、2881. 1、2829. 0、 2788. 7、1743. 4、1735. 5、1634. 6、1465. 6、1457. 9、1406. 7、1386. 6、1375. 9、1344. 8、1328. 7、 1287. 7、1242. 3、1168. 3、1128. 6、1112. 4、1095. 4、1073. 9、1051. 6、1028. 1、1012. 0、1003. 9、 982. 8、958. 2、914. 3、892. 0、865. 1、847. 1、832. 4、803. 5、790. 5、768. 8、754. 1、724. 8、 707. 6、698. 0、668. 8、659. 3、635. 3、616. 9、597. 9、573. 0、519. 5、488. 4、462. 4cm—1处有吸 收峰存在，其中3572. 7、3526. 9、3279. 5、2981. 5、1743. 4、1465. 6、1406. 7、1386. 6、1328. 7、·1287. 7、1242. 3、1112. 4、1095. 4、1073. 9、1028. 1、1003. 9、832. 4、803. 5、790. 5、768. 8、 754. 1、724. 8、707. 6、668. 8、597. 9、573. 0、519. 5、488. 4cm—1峰为呈现罗红霉素晶A型固体 物质特征的吸收峰位置。4. 根据权利要求1-3中任一罗红霉素晶A型固体物质，其特征在于，其使用熔点仪进行 样品分析时其熔点值约在110 112t:左右。5. 罗红霉素晶B型固体物质，其特征在于，其化学纯度与晶型纯度均大于95X且不含 结晶水或其它结晶溶剂成分，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKa辐射实验条件时衍射峰 位置2-Theta值(° )或d值(A)、衍射峰相对强度峰高值(Height% )或峰面积值(Area% ) 具有如下表示<table>table see original document page 3</column></row><table>6.根据权利要求5的罗红霉素晶B型固体物质，其特征在于，在使用红外光谱进行分 析时在3463. 2、2973. 4、2939. 4、2881. 4、2832. 3、2789. 3、1737. 1、1634. 6、1458. 7、1399. 5、 1377. 4、1344. 4、1282. 7、1259. 4、1245. 2、1168. 0、1126. 2、1110. 1、1085. 4、1052. 8、1033. 5、 1012. 2、983. 9、957. 0、914. 7、891. 6、864. 6、848. 0、838. 0、803. 4、790. 1、771. 0、751. 7、 726. 7、709. 7、697. 9、662. 1、636. 5、616. 6、581. 6、558. 5、496. 5、460. 5cm—1处有吸收峰存在，其中1399. 5、1245. 2、1110. 1、1085. 4、1012. 2、838. 0、771. 0、726. 7、709. 7、662. 1、581. 558. 5、496. 5cm—1峰为呈现罗红霉素晶B型固体物质特征的吸收峰位置。7. 根据权利要求5-6中任一罗红霉素晶B型固体物质，其特征在于，使用熔点仪进行样品分析时其熔点值约在102 104t:左右。8. 罗红霉素晶C型固体物质，其特征在于，其化学纯度与晶型纯度均大于95X且不含结晶水或其它结晶溶剂成分，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKa辐射实验条件时衍射峰位置2-Theta值(° )或d值(A)、衍射峰相对强度峰高值(Height% )或峰面积值(Area% )具有如下表示<table>table see original document page 4</column></row><table>9. 根据权利要求8的罗红霉素晶C型固体物质，其特征在于，在使用红外光谱进行分析时在3466. 8、2972. 8、2937. 9、2880. 4、2830. 5、2787. 0、1736. 2、1631...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕扬，杜冠华，张丽，强桂芬，应剑，杨德智，孙岚，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]