一种盐酸罗哌卡因杂质F的制备方法技术

本发明专利技术属于化学合成技术领域，具体涉及一种盐酸罗哌卡因杂质F（8aS）-2-（2,6-二甲基苯基）-3,3-二甲基-咪唑并[1,5-a]吡啶-1（5H）-酮的制备方法。该方法以(S)-N-(2',6'-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺和丙酮为原料，在酸性条件下发生缩合反应脱去一分子水，蒸除溶剂调为碱性处理即为杂质F粗产物，然后进行精制得到高纯度的盐酸罗哌卡因杂质F。本发明专利技术具有合成路线短、操作简单、产品纯度高，可为盐酸罗哌卡因的质量控制提供合格的杂质对照品。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学合成
，具体涉及一种盐酸罗哌卡因杂质F（8aS）-2-（2,6-二甲基苯基）-3,3-二甲基-咪唑并[1,5-a]吡啶-1（5H）-酮的制备方法。
技术介绍
盐酸罗哌卡因是一种新型长效酰胺类局部麻醉药，于1996年上市，由瑞典阿斯特拉疼痛控制中心研制开发。化学名称为(-)-(2S)-N-(2,6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐，商品名为耐乐品。盐酸罗哌卡因是新一代长效、安全的局部麻醉药；用于外科手术麻醉、助产过程、局部或区域性麻醉，以及急性疼痛或手术后疼痛的治疗。盐酸罗哌卡的杂质主要是其降解产物，有一定的毒性，故应该严格控制其含量。EP8.0版盐酸罗哌卡因质量标准中有8个杂质，其中杂质F化学名为（8aS）-2-（2,6-二甲基苯基）-3,3-二甲基-咪唑并[1,5-a]吡啶-1（5H）-酮，化学式C17H24N2O，结构式如下：。盐酸罗哌卡杂质F市场上没有销售，也没有公开资料报道过杂质F的合成方法。但是，杂质F对盐酸罗哌卡因杂质的相关研究非常重要，它可以用于盐酸罗哌卡因生产中杂质的定性及定量分析，从而可以提高盐酸罗哌卡因的质量标准，为安全用药提供重要指导意义。因此，需要研究杂质F的合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种盐酸罗哌卡因杂质F的制备方法，为盐酸罗哌卡因的质量控制提供合格的对照品。本专利技术是通过以下技术方案实现的：一种盐酸罗哌卡因杂质F的制备方法，包括如下步骤：将(S)-N-(2',6'-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺加入到丙酮中，加入酸后加热回流，反应完毕后蒸除溶剂；加入去离子水，溶液调至碱性，过滤、干燥得到杂质F粗品，精制后得到杂质F精品，所述杂质F为（8aS）-2-（2,6-二甲基苯基）-3,3-二甲基-咪唑并[1,5-a]吡啶-1（5H）-酮。该制备方法反应方程式如下：上述的盐酸罗哌卡因杂质F的制备方法中，所述(S)-N-(2',6'-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺与丙酮的质量比为1:3～8。上述的盐酸罗哌卡因杂质F的制备方法中，所述酸为盐酸、硫酸、甲酸、乙酸中的一种。所述(S)-N-(2',6'-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺与酸的质量比为1:0.1～0.7。上述的盐酸罗哌卡因杂质F的制备方法中，所述加热回流反应时间为5～10小时。上述的盐酸罗哌卡因杂质F的制备方法中，所述杂质F粗品精制方法：为将杂质F粗品加入到有机溶剂中，加热回流30分钟后，冷却到室温，过滤、干燥得到杂质F精品。上述的盐酸罗哌卡因杂质F的制备方法中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、甲基异丁基甲酮中的一种，所述有机溶剂的质量比为1:2～8。优选的，上述的盐酸罗哌卡因杂质F的制备方法中，所述有机溶剂为甲基异丁基甲酮。本专利技术以(S)-N-(2',6'-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺和丙酮为原料，在酸性条件下发生缩合反应脱去一分子水，蒸除溶剂调为碱性处理即为杂质F粗产物，然后进行精制得到高纯度的盐酸罗哌卡因杂质F。本专利技术具有合成路线短、操作简单、产品纯度高，可为盐酸罗哌卡因的质量控制提供合格的杂质对照品。解决了盐酸罗哌卡因杂质对照品质量控制的难题。具体实施方式以下将结合实施例更详细地解释本专利技术，本专利技术的实施例仅用于说明本专利技术的技术方案，并非限定本专利技术的实质。本专利技术中所用浓盐酸为质量百分比浓度为37%。实施例1将装有机械搅拌250ml洁净三口瓶中加入丙酮100g和(S)-N-(2',6'-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺20g，搅拌加热使固体全部溶解。然后加入乙酸5g，继续升温至回流，反应5小时后，薄层检测原料基本反应完（TLC条件二氯甲烷：甲醇=10:1）。开始缓慢常压蒸除溶剂，溶剂蒸馏完毕向残留物中加入50℃去离子水300g，慢慢析出固体，再用氢氧化钠溶液调pH值为9。过滤，滤饼用去离子水洗涤，干燥得19g粗产物，液相纯度大于97%。将19g粗产物加入到76g乙醇中，加热回流30分钟使固体溶解；冷却至室温、过滤，滤饼干燥，得到杂质F纯品15.3g；液相纯度大于99%，两步反应摩尔收率为65.2%。实施例2：将装有机械搅拌500ml洁净三口瓶中加入丙酮200g和(S)-N-(2',6'-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺25g，搅拌加热使固体全部溶解。然后加入浓盐酸15g，继续升温至回流，反应10小时后，薄层检测原料基本反应完（TLC条件二氯甲烷：甲醇=10:1）。开始缓慢常压蒸除溶剂，溶剂蒸馏完毕向残留物中加入50℃去离子水375g，慢慢析出固体，再用氢氧化钠溶液调pH值为9。过滤，滤饼用去离子水洗涤，干燥得24g粗产物，液相纯度大于96%。将24g粗产物加入到168g甲基异丁基甲酮中，加热回流30分钟使固体溶解；冷却至室温、过滤，滤饼干燥，得到杂质F纯品19.8g；液相纯度大于99%，两步反应摩尔收率为67.5%。实施例3：将装有机械搅拌250ml洁净三口瓶中加入丙酮75g和(S)-N-(2',6'-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺25g，搅拌加热使固体全部溶解。然后加入硫酸2.5g，继续升温至回流，反应8小时后，薄层检测原料基本反应完（TLC条件二氯甲烷：甲醇=10:1）。开始缓慢常压蒸除溶剂，溶剂蒸馏完毕向残留物中加入50℃去离子水375g，慢慢析出固体，再用氢氧化钠溶液调pH值为9。过滤，滤饼用去离子水洗涤，干燥得25g粗产物，液相纯度大于96%。将25g粗产物加入到50g乙腈中，加热回流30分钟使固体溶解；冷却至室温、过滤，滤饼干燥，得到杂质F纯品19.4g；液相纯度大于99%，两步反应摩尔收率为66.2%。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸罗哌卡因杂质F的制备方法，包括如下步骤：将(S)‑N‑(2',6'‑二甲苯基)‑2‑哌啶甲酰胺加入到丙酮中，加入酸后加热回流，反应完毕后蒸除溶剂；加入去离子水，溶液调至碱性，过滤、干燥得到杂质F粗品，精制后得到杂质F精品，所述杂质F为（8aS）‑2‑（2,6‑二甲基苯基）‑3,3‑二甲基‑咪唑并[1,5‑a]吡啶‑1（5H）‑酮。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸罗哌卡因杂质F的制备方法，包括如下步骤：
将(S)-N-(2',6'-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺加入到丙酮中，加入酸后加热回流，反应完
毕后蒸除溶剂；加入去离子水，溶液调至碱性，过滤、干燥得到杂质F粗品，精制后得到杂质F
精品，所述杂质F为（8aS）-2-（2,6-二甲基苯基）-3,3-二甲基-咪唑并[1,5-a]吡啶-1（5H）-
酮。
2.根据权利要求1所述的盐酸罗哌卡因杂质F的制备方法，其特征在于，所述(S)-N-
(2',6'-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺与丙酮的质量比为1:3～8。
3.根据权利要求1所述的盐酸罗哌卡因杂质F的制备方法，其特征在于，所述酸为盐酸、
硫酸、甲酸、乙酸中的一种。
4.根据权利要求1所述的盐酸罗哌卡因杂质F的制备方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙宝亮，李跃东，赵会清，周艳艳，宋爱玲，
申请(专利权)人：济南诚汇双达化工有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37