罗哌卡因甲磺酸盐的制备方法及其化合物和制剂技术

本发明专利技术属于一种麻醉、镇痛药物技术领域，特别是涉及罗哌卡因甲磺酸盐的制备方法及其化合物和制剂，其化学名称是：（－）－（Ｓ）－Ｎ－（２，６－二甲基苯基）－１－丙基哌啶－２－甲酰胺甲磺酸盐；其特征是采用：备料－溶解－加甲磺酸和酮类溶剂－加酮类溶剂－过滤烘干－重结晶的工艺制备，所述罗哌卡因甲磺酸盐化合物无结晶水物，在产品稳定性及制备工艺等方面明显优于罗哌卡因盐酸盐一结晶水物的优点，且本发明专利技术产品较之盐酸盐一结晶水物在制备工艺条件上易控制，产品收率高，生产成本低等优点，更适合工业化大生产，并制成注射剂等制剂主要作为麻醉，镇痛药物用于临床。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于一种麻醉、镇痛药物
，特别是涉及罗哌卡因甲磺酸盐的制备方法及其化合物和制剂，罗哌卡因甲磺酸盐的化学名称是(-)-(S)-N-(2，6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺甲磺酸盐。
技术介绍
在二十世纪70年代末至80年代末期间，人们曾研制出一些局部麻醉剂，如布比卡因、甲哌卡因和丙胺卡因等，这些麻醉剂含有一个不对称碳原子，因而可拆分成光学异构体，这些化合物对映体间显著的内神经阻滞效应差异并未发现，而在其它重要的药理作用如局部麻醉效果方面的立体选择性则有报道，如吸收和代谢。自发现长效局部麻醉药可能与突发性心搏停止有关后，人们一直在寻求更安全的低脂溶性的替代物。罗哌卡因是世界上麻醉药生产方面遥居领先地位的瑞典Astra Zeneca公司96年在荷兰、美国上市的新颖长效局部麻醉药，商品名Naropin(耐乐品)，是一个氨基酰胺局部麻醉剂，具有较长持续作用时间，它同时具有麻醉后镇痛的性质。该药为单一异构体(S)型，有麻醉和镇痛的双重效应，高剂量可产生外科麻醉，低剂量则产生感觉阻滞(镇痛)，仅伴有局部的非进行性运动神经阻滞，它通过阻断纳离子流入神经纤维细胞内对沿神经纤维的冲动传导产生可逆性的阻滞。适用于外科手术麻醉、硬膜外麻醉、包括剖腹产术、区域阻滞、急性疼痛控制、持续硬膜外输注或间歇性单次用药，如术后或分娩疼痛，区域阻滞具有的特点(1)低中枢神经系统、心脏毒性，而且高浓度用于手术麻醉时安全性大，在麻醉时肌松效果满意；(2)感觉、运动阻滞分离特性低浓度下用于感觉神经阻滞可阻断获得充分的止痛(术后疼痛治疗、分娩镇痛)，对运动功能的影响最小，如产科中，低剂量用作分娩时缓解疼痛，高剂量时在剖腹产中使用。98年12月盐酸罗哌卡因注射液获准进入中国市场，其商品名称为耐乐品，按照临床剂量需要分别有2、7.5、10mg/ml三种规格针剂，经北京、上海等有关医疗单位临床试用，疗效较好，但其价格高，每支为50-70元，大部分国内患者经济上不能承受，为了满足临床用药、减轻患者的痛苦和经济负担，研制一种能让广大患者都能选用的局部麻醉剂，已成为医药行业关注的问题。鉴于罗哌卡因的甲磺酸盐为无结晶水物而罗哌卡因的盐酸盐为一结晶水，其无结晶水物则吸湿性太强稳定性差，另外由于罗哌卡因盐酸盐为一结晶水物在烘料既要保证烘去游离水又要防止脱去结晶水，在烘料温度上较难控制同时也给工业化大生产带来一定的技术困难。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种工艺设计合理、产品质量稳定、收率高，工业化大生产易于控制的罗哌卡因甲磺酸盐的制备方法及其化合物和制剂。本专利技术所述的罗哌卡因甲磺酸盐化合物的制备方法，其特征在于是按以下工艺步骤制备的备料—溶解—加甲磺酸和酮类溶剂—加酮类溶剂—过滤烘干—重结晶。所述工艺步骤的具体内容如下备料a.(-)-(S)-N-(2，6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(又名罗哌卡因).200g；b.醇溶剂100-2000ml；c.甲磺酸20-100ml；d.酮类溶剂300-5000ml；溶解将罗哌卡因单一异构体(S)型和醇溶剂放入容器中搅拌加热20-100℃至回流，使罗哌卡因全溶于醇溶剂中；加甲磺酸和酮类溶剂向罗哌卡因和醇溶剂中滴加甲磺酸0.1-1倍，滴加完毕后搅拌2-26分钟，然后加入100-1000ml酮类溶剂，放置溶液使其降至室温后过滤；加酮类溶剂将其余1000-1900ml酮类溶剂加入滤液中，然后冷却过夜，析出白色晶体；过滤烘干将结晶体与溶液分离，在60温度烘至恒重，得罗哌卡因甲磺酸盐粗品；重结晶将罗哌卡因甲磺酸盐化合物粗品20g溶解于10-200ml的醇溶剂中，加热至全溶，趁热过滤，滤液冷却析晶、过滤、洗涤、抽干后，在60℃以下烘干，获得罗哌卡因甲磺酸盐化合物精品。所述醇溶剂是指甲醇、无水乙醇、丙醇、异丙醇中的一种；所述酮类溶剂是指丙酮、环己酮、甲基异丁酮、乙基甲基酮中的一种。本专利技术所述的罗哌卡因甲磺酸盐的制备方法所生产的化合物，其特征在于其化学结构式为 采用本专利技术所述的罗哌卡因甲磺酸盐化合物为原料制备注射液的方法包括以下步骤(1)按常规注射液的要求预处理； (2)将罗哌卡因甲磺酸盐化合物1-15g，氯化钠600-950mg，溶于500ml注射用水中，加针用活性炭脱色后加注射用水至1000ml，用HCL或NaOH调节PH3.5-6.5，经0.45um的微孔滤膜或超滤棒精滤，再按注射液常规方法处理即可。本专利技术所述的罗哌卡因甲磺酸盐化合物在水中的溶解度为2.2(ml/g)，它明显优于罗哌卡因盐酸盐3.5(ml/g)在注射剂的制备中更易于溶解，在制备工艺包括重结晶的方法上以单一溶剂取代混合溶剂收率高、稳定性好，同时溶剂可回用，因而可大幅度降低生产成本；本专利技术所采用的的甲磺酸为一元有机酸，而罗哌卡因是属于一元有机碱，两者结合所生成的罗哌卡因甲磺酸盐产品其盐稳定性和水溶性均很好，而甲磺酸无旋光性，不影响罗哌卡因的旋光度测定，其成盐条件简单、收率高、产品质量稳定。具体实施例方式实施例1本专利技术所述的罗哌卡因甲磺酸盐的制备方法，其制备工艺步骤是备料—溶解—加甲磺酸和酮类溶剂—加酮类溶剂—过滤烘干—重结晶。所述工艺步骤的具体内容如下备料a.(-)-(S)-N-(2，6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺.200g；b.无水乙醇1000ml；c.甲磺酸80ml；d.丙酮2000ml；溶解将罗哌卡因单一异构体(S)型和无水乙醇放入容器中搅拌加热20-100℃至回流，使罗哌卡因全溶于无水乙醇中； 加甲磺酸和酮类溶剂向罗哌卡因和无水乙醇的溶液中滴加甲磺酸，滴加完毕后搅拌20分钟，然后加入800ml丙酮，在溶液降至室温后过滤；加酮类溶剂将1200ml丙酮加入滤液中，冷却过夜，析出白色晶体；过滤烘干将结晶体与溶液分离，在60温度烘至恒重，罗哌卡因甲磺酸盐化合物化合物粗品；重结晶将罗哌卡因甲磺酸盐化合物粗品20g溶解于100ml的异丙醇中，加热至全溶，趁热过滤，滤液冷却柝晶；过滤，洗涤，抽干后在60℃以下烘干，到得无水结晶物罗哌卡因甲磺酸盐化合物精品，其收率可达93-95％。所述罗哌卡因甲磺酸盐化合物精品，其化学结构式为 上述备料工序中选用的(-)-(S)-N-(2，6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺可由罗哌卡因盐酸盐加碱得到。实施例2采用本专利技术所述的罗哌卡因甲磺酸盐化合物为原料制备注射液的方法包括以下步骤(1)按常规注射液的要求预处理；(2)将罗哌卡因甲磺酸盐化合物5g，氯化钠800mg，溶于500ml注射用水中，加针用活性炭脱色后加注射用水至1000ml，用HCL或NaOH调节PH3.5-6.5，经0.45um的微孔滤膜或超滤棒精滤，再按注射液常规方法处理即可。实施例3罗哌卡因甲磺酸盐化合物精品配置10ml∶23.8mg注射液的处方工艺是(1)安瓿按常规处理方法处理，备用；(2)配液取2.38g及氯化钠6-10g，加入配料桶中，加入射用水至500ml，搅拌溶液后，加入0.1％g/ml的针对用活性碳并搅拌30分钟；(3)过滤先过滤脱碳，然后经补加注射用水至1000ml，搅拌均匀，用HCl或NaOH调节pH3.9，由0.45微米的微孔滤膜或超滤棒精滤；(4)灌装测pH值3.5-5.5；含量90-110％，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种罗哌卡因甲磺酸盐化合物，其特征在于其化学结构式为：＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：马群立，黄庆云，
申请(专利权)人：浙江仙琚制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]