一类吲哚胺2，3-双加氧酶调节化合物及其在药学中的用途制造技术

在本发明专利技术涉及的化合物为一种或多种吲哚胺2，3‑双加氧酶的抑制剂。此外，本发明专利技术阐述了包含该化合物的药物组分及制剂，及这类吲哚胺2，3‑双加氧酶抑制剂的用途，可单一用药或与其它药物联合用药，用来治疗与吲哚胺2，3‑双加氧酶相关的症状。

A class of indole amine 2, 3- dioxygenase regulatory compounds and their use in pharmacy

The compounds in the present invention are inhibitors of one or more indole amine 2, 3 - dioxygenase. In addition, the pharmaceutical components and preparations containing the compound and the use of such indoleamine 2,3_dioxygenase inhibitors are described. They can be used alone or in combination with other drugs to treat symptoms related to indoleamine 2,3_dioxygenase.

【技术实现步骤摘要】
一类吲哚胺2，3-双加氧酶调节化合物及其在药学中的用途
本专利技术涉及化合物，制备化合物的方法，化合物的药物组合物和药剂，及将该化合物用于治疗、预防、诊断一种或多种吲哚胺2，3-双加氧酶相关的疾病、失调或症状。
技术介绍
肿瘤是人类第一大致死、致残恶性疾病。目前在肿瘤领域、肿瘤相关领域和功能化失调领域治疗的发展趋势，在于将肿瘤免疫治疗和传统的化疗和及放疗相互结合。与传统的化疗比较，肿瘤免疫疗法通过激活人体自身的免疫系统而识别和清除作为外来入侵者的肿瘤细胞，因而肿瘤免疫策略具有临床效果好、毒副作用小的显著特点。目前一般认为，肿瘤免疫疗法是治愈肿瘤的终极策略。吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO，也称为IDO1)是一个靶向IFN-γ的基因，它在人体的免疫调控中承担了重要功能：代谢色氨酸生成犬尿氨酸(此途径即为色氨酸的犬尿氨酸代谢途径)。免疫系统中色氨酸的浓度和T细胞正性相关。在肿瘤免疫微环境中，活化或过表达的IDO导致色氨酸耗竭，而后导致T细胞死亡、免疫系统失活，并最终导致发生肿瘤免疫耐受和免疫逃逸。现有研究表明，由IDO所导致的免疫平衡失调深入的参与了肿瘤的生成和进展。因而IDO受体已成为肿瘤等免疫治疗的重要靶点。IDO除了和肿瘤相关外，也和病毒感染、抑郁、器官移植排斥或自身免疫性疾病相关。因而，靶向IDO的药物对于治疗上述疾病也具有巨大价值。IDO抑制剂类抗肿瘤药物的研究目前在全球范围内已取得重要进展，如INCB024360和NLG919均已进入临床。但INCB024360由于存在毒副作用问题，致使现有临床研究剂量(50mgbid,或100mgbid)是最佳剂量(300mgbid,600mgbid)的30％左右，临床活性受到很大限制；同时INCB024360的毒性基团又是药效团，INCB024360及其衍生物存在毒性较大的问题。NLG919的安全性较好，但NLG919的生物活性较差。因而基于NLG919，开展具有高生物活性、高安全性的新型化合物研究，这对于发现临床治疗活性更好如可能治愈肿瘤而非仅仅抑制肿瘤的新型IDO类肿瘤免疫治疗药物，具有非常重要的现实意义。在NLG919的化合物核心专利US2014066625A1中，同时也报道了两个具有芳杂基-环杂烷基结构的NLG919结构衍生物[CompoundX和Y(自命名),US2014066625A1，P53和P9]。但此两衍生物对IDO的实测酶水平活性显著弱于NLG919。在药学研究中，环杂烷基与环烷基/环烯基/芳(杂)基的结构间细微差异有时可能会带来化合物活性的较大变化。因此，本领域迫切需要提供可能存在的高活性IDO抑制剂。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一类具有芳(杂)环-环烷基/环烯基/芳(杂)基结构片段的化合物、药物组合物，药剂和方法，可用于(a)诊断、预防、治疗与一种或多种吲哚胺2，3-双加氧酶相关的疾病、失调或症状；(b)减轻与吲哚胺2，3-双加氧酶相关的副作用或症状；(c)控制与一种或多种吲哚胺2，3-双加氧酶相关的疾病、失调或症状。这些疾病、失调或症状可能是由一个或多个遗传性的、医疗性的、免疫性的、感染性的、代谢性的、肿瘤性的、毒性的、手术性的和/或创伤性的病因学引起的。在一方面，在此阐述的方法、化合物、药物组合物和药剂由抑制一种或多种吲哚胺2，3-双加氧酶活性的抑制剂构成。一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，水合物、溶剂化物、同位素化合物或前药：其中，R1是氢，卤素、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基硫基；R2是氢或OH；X和Y分别是N,O或C，且X和Y中至少有一个为N原子；环RA为被任选一个或两个以上R3取代的饱和或不饱和C5-12元碳环、C5-12元桥环、C5-12螺环基；环RB为被任选一个或两个以上R4取代的C3-8环烷基、C3-8饱和环杂烷基、C3-8不饱和环杂烷基、C6-12芳基、C6-12杂芳基；环Rc为被任选一个或两个以上R5取代的C3-8环烷基，C3-8饱和环杂烷基，C3-8不饱和环杂烷基，C6-10芳基、C6-10杂芳基；其中，所述的R3、R4或者R5可以独立地选自氢原子、卤素、羟基、硝基、氰基、磺酸基、C1-6烷基、C1-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6环烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷氧基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基氨磺酰基、二(C1-6烷基)氨磺酰基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷基氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚硫酰基、二(C1-6烷基)膦酰基、羟基C1-6烷基、羟基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基亚硫酰基C1-6烷基、二(C1-6烷基)膦酰基C1-6烷基、羟基C2-6烷氧基、C1-6烷氧基C2-6烷氧基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基乙酰基、氨基C2-6烷氧基、C1-6烷基氨基C2-6烷氧基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷氧基、羟基C2-6烷基氨基、C1-6烷氧基C2-6烷基氨基、氨基C2-6烷基氨基、C1-6烷基氨基C2-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷基氨基、C5-10芳基、C5-10杂芳基；或者当取代基的数目为2时，相邻的上述两个取代基相互环合形成3-8元环，该环中含有0-3个杂原子。在本专利技术的优选技术方案中，其中所述的环RA可以选自但不限于:其中表示键合部位，虚线表示稠合键，A为(CR6R7)n、n为0-5的整数，R6、R7独立地表示氢、C1-6烷基、卤素、羟基；在本专利技术的优选技术方案中，与环RA相互稠合的环RB可以选自但不限于被一个或两个以上R4取代基所取代苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、噁唑基、喹啉基、吲唑基，苯并咪唑基、苯并吡唑基、喹啉基；在本专利技术的优选技术方案中，环Rc可以选自但不限于:被一个或两个以上R5取代基所取代的苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、噁唑基、喹啉基、吲唑基；在本专利技术的优选技术方案中，其中R1优选为氢或C1-6烷基；在本专利技术的优选技术方案中，其中R2优选为OH。本专利技术的目的还提供了一种式(I)化合物的制备方法，其中当R1优选为氢或C1-6烷基时，其反应路线可以按路线I-1如下进行：将起始原料i和ii在金属钯催化剂参与下发生suzuki偶联反应，得到中间体iii；而后此中间体与甲基酮衍生物(化合物iv)在碱性条件下生成α，β-不饱和酮(中间体v)；继而中间体v在酸性条件下脱保护基进而环合，得到中间体vi；最后将中间体vi中的羰基氢化还原或者与格式试剂反应，制得式(I)化合物；在上述反应过程路线I-1中：所述步骤(1)中suzuki反应所使用的催化剂为钯催化剂，优选为Pd/C、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2；PdCl2、P本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，水合物、溶剂化物、同位素化合物或前药：

【技术特征摘要】
1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，水合物、溶剂化物、同位素化合物或前药：其中，R1是氢，卤素、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基硫基；R2是氢或OH；X和Y分别是N,O或C，且X和Y中至少有一个为N原子；环RA为被任选一个或两个以上R3取代的饱和或不饱和C5-12元碳环、C5-12元桥环、C5-12螺环基；环RB为被任选一个或两个以上R4取代的C3-8环烷基、C3-8饱和环杂烷基、C3-8不饱和环杂烷基、C6-12芳基、C6-12杂芳基；环Rc为被任选一个或两个以上R5取代的C3-8环烷基，C3-8饱和环杂烷基，C3-8不饱和环杂烷基，C6-10芳基、C6-10杂芳基；其中，所述的R3、R4或者R5可以独立地选自氢原子、卤素、羟基、硝基、氰基、磺酸基、C1-6烷基、C1-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6环烷基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷氧基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基氨磺酰基、二(C1-6烷基)氨磺酰基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷基氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚硫酰基、二(C1-6烷基)膦酰基、羟基C1-6烷基、羟基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基亚硫酰基C1-6烷基、二(C1-6烷基)膦酰基C1-6烷基、羟基C2-6烷氧基、C1-6烷氧基C2-6烷氧基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基乙酰基、氨基C2-6烷氧基、C1-6烷基氨基C2-6烷氧基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷氧基、羟基C2-6烷基氨基、C1-6烷氧基C2-6烷基氨基、氨基C2-6烷基氨基、C1-6烷基氨基C2-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷基氨基、C5-10芳基、C5-10杂芳基；或者当取代基的数目为2时，相邻的上述两个取代基相互环合形成3-8元环，该环中含有0-3个杂原子。2.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述的环RA可以选自但不限于:其中表示任意键合部位，虚线表示稠合键，A为(CR6R7)n、n为0-5的整数，R6、R7独立地表示氢、C1-6烷基、卤素、羟基。3.如权利要求1-2任一项所述的式(I)化合物，其中所述的环RB选自但不限于被一个或两个以上R4取代基所取代苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、噁唑基、喹啉基、吲唑基，苯并咪唑基、苯并吡唑基、喹啉基；其中R4如权利要求1所定义。4.如权利要求1-2任一项所述的式(I)化合物，其中所述的环Rc选自但不限于:被一个或两个以上R5取代基所取代的苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、噁唑基、喹啉基、吲唑基；其中R5如权利要求1所定义。5.如权利要求1-2任一项所述的式(I)化合物，其中所述的R1优选为氢或C1-6烷基。6.一种化合物，其特征在于，选自但不局限于以下化合物：7.一种药物组合物，其包含如权利要求1-6任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。8.如权利要求7所述的药物组合物，其中药物组合物的形式为水性分散剂、液体、啫哩、糖浆、西也剂、药浆、悬浮液、气雾剂、速溶剂、泡腾剂、冻干剂、片剂、粉末、药丸、糖衣丸、胶囊、多微粒剂、或立即释放剂。9.一种如权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物或前药或者权利要求7或8所述的药物组合物在制备治疗癌症、病毒感染、器官移植排斥或自身免疫性疾病的药物中的应用。10.如权利要求9所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：梅德盛，路杨，杨东晖，李磐，
申请(专利权)人：苏州国匡医药科技有限公司，杭州阿诺生物医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32