IKZF2降解剂及包含其的药物组合物和用途制造技术

本发明专利技术属于药物化学领域，涉及一类IKZF2降解剂及包含其的药物组合物和用途。具体而言，该类IKZF2降解剂具有如式(I)所示的结构，可用于预防、改善和/或治疗IKAROS家族锌指2(IKZF2)相关疾病或障碍。)相关疾病或障碍。)相关疾病或障碍。

【技术实现步骤摘要】
IKZF2降解剂及包含其的药物组合物和用途


[0001]本专利技术属于药物化学领域，涉及一类用作IKAROS家族锌指2(IKZF2)降解剂的化合物，包含该化合物的药物组合物，以及将该化合物或药物组合物用于预防、改善和/或治疗IKZF2依赖性疾病或障碍的用途。

技术介绍

[0002]IKZF2又称Helios，属于IKZF转录因子家族成员，IKZF家族还包括IKZF1、IKZF3、IKZF4和IKZF5。该转录因子家族的特征是具有4个参与DNA结合的高度保守的N端C2H2锌指和2个C端C2H2锌指，是与其他家族成员发生同源和异源二聚体蛋白质相互作用所必需的。
[0003]研究表明，IKZF家族在T细胞发育和CD4
+
T细胞分化中起至关重要的作用。其中IKZF2在T细胞中表达，特别是在FoxP3+Treg细胞亚群中表达。IKZF2的强制表达可促进未成熟的CD4
+
T细胞分化为T辅助细胞2(Th2)或T滤泡辅助细胞(Tfh)，增强FoxP3+CD4
+
T细胞的免疫抑制功能。
[0004]同时，研究表明，IKZF2在Treg中的过表达会增加Treg相关标记如CD103和GITR的表达，并且过表达IKZF2的细胞显示出对应答T细胞的遏制增加。研究还发现，IKZF2与FoxP3的启动子(调节性T细胞谱系的限定转录因子)结合，影响FoxP3表达，存在维持Treg细胞的抑制功能。
[0005]目前，CTLA
‑
4抗体在临床中用于靶向肿瘤中的Treg。然而，靶向CTLA
‑
4经常引起T效应细胞的全身活化，导致过度毒性并严重限制其治疗性效用，如多达3/4的患者用抗PD
‑
1和抗CTLA
‑
4组合治疗后产生3级或更高的不良事件。因此，强烈需要提供靶向肿瘤中的Treg而不引起T效应细胞的全身活化的化合物。
[0006]IKZF2特异性降解剂有可能将增强的免疫应答仅仅限制在肿瘤内或肿瘤附近区域，从而为癌症治疗提供一类可能更耐受且毒性更小的治疗药物。

技术实现思路

[0007]本专利技术要解决的问题
[0008]本专利技术的化合物具有作为治疗剂的用途，特别是用于癌症和相关疾病。在一方面，本专利技术的化合物具有良好的IKZF2降解活性；在另一方面，本专利技术的化合物具有选择性的IKZF2降解活性，如其中的一些化合物对IKZF1低活性或无活性。本专利技术的化合物基于IKZF2降解活性而在治疗癌症和其他疾病等方面具备有益性。例如，虽然不旨在受任何理论的束缚，但专利技术人认为通过降低肿瘤中Treg中IKZF2的水平可以使个体免疫系统更有效地治疗疾病。总之，本专利技术提供了一类有用于预防、改善和/或治疗癌症和其他疾病的新颖的IKZF2降解剂。
[0009]用于解决问题的方案
[0010]第一方面，本专利技术提供了具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体，
[0011][0012]其中：
[0013]X1、X2和X3各自独立地为CR8或N；
[0014]X4为CR9R
10
或C＝O，其中R9和R
10
各自独立地为氢或C1‑
C4烷基；
[0015]R1、R2、R3和R8各自独立地为氢、羟基、巯基、卤素、叠氮基、氰基、取代或未取代的胺基、硝基、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C2‑
C6烯基、取代或未取代的C2‑
C6炔基、取代或未取代的C1‑
C6烷氧基、取代或未取代的C3‑
C8环烷基、取代或未取代的三至八元环杂烷基、取代或未取代的C1‑
C6酯基、取代或未取代的C1‑
C6酰胺基、取代或未取代的C1‑
C6酰基、取代或未取代的C1‑
C6磺酰基、取代或未取代的C1‑
C6磺酰胺基、取代或未取代的C1‑
C6磺酸酯基、取代或未取代的C1‑
C6膦酰基、取代或未取代的C1‑
C6膦酰胺基或者取代或未取代的C1‑
C6膦酸酯基；
[0016]或者，R1、R2和R3中的任意两个相互连接成取代或未取代的C3‑
C8环烷基、取代或未取代的三至八元环杂烷基、取代或未取代的C6‑
C
10
芳基或者取代或未取代的五至十元芳杂基；
[0017]R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、羟基、卤素、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C2‑
C6烯基、取代或未取代的C2‑
C6炔基、取代或未取代的C3‑
C8环烷基、取代或未取代的三至八元环杂烷基、取代或未取代的C6‑
C
10
芳基或者取代或未取代的五至十元芳杂基；
[0018]或者，R4和R5以及R6和R7各自独立地相互连接成取代或未取代的C3‑
C8环烷基或者取代或未取代的三至八元环杂烷基；
[0019]为取代或未取代的C3‑
C8环烷基、取代或未取代的三至八元环杂烷基或者取代或未取代的三至八元环杂烯基；
[0020]为取代或未取代的C6‑
C
10
芳基或者取代或未取代的五至十元芳杂基；
[0021]为取代或未取代的C3‑
C8环烷基、取代或未取代的三至八元环杂烷基、取代或未取代的C6‑
C
10
芳基或者取代或未取代的五至十元芳杂基；
[0022]为取代或未取代的C6‑
C
10
芳基、取代或未取代的五至十元芳杂基、取代或未取代的C3‑
C8环烷基或者取代或未取代的三至八元环杂烷基；
[0023]所述环杂烷基和芳杂基中杂原子的个数各自独立地为1、2、3或4，每个所述杂原子各自独立地为B、N、O或S。
[0024]优选地，X1、X2和X3各自独立地为CR8，其中R8如式(I)中所定义，优选氢、C1‑
C6卤代烷基或C1‑
C6卤代烷氧基，更优选氢、C1‑
C6氟代烷基或C1‑
C6氟代烷氧基，进一步优选氢。
[0025]优选地，X4为CH2或C＝O，优选CH2。
[0026]优选地，R1、R2和R3各自独立地为氢、卤素、叠氮基、氰基、取代或未取代的胺基、硝基、取代或未取代的C1‑
C4烷基、取代或未取代的C1‑
C4烷氧基、取代或未取代的三至六元环杂烷基或者取代或未取代的C1‑
C4酰基，优选氢、氟、氯、溴、碘、叠氮基、氰基、胺基、硝基、取代或未取代的甲基、取代或未取代的甲氧基、取代或未取代的吡咯烷基或者取代或未取代的乙酰基，更优选氢、氟、氯、溴、氰基、胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或乙酰基，更优选氟或氰基，或者，R1、R2和R3中的任意两个相互连接成取代或未取代的三至六元环杂烷基或者取本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体，其中，X1、X2和X3各自独立地为CR8或N；X4为CR9R
10
或C＝O，其中R9和R
10
各自独立地为氢或C1‑
C4烷基；R1、R2、R3和R8各自独立地为氢、羟基、巯基、卤素、叠氮基、氰基、取代或未取代的胺基、硝基、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C2‑
C6烯基、取代或未取代的C2‑
C6炔基、取代或未取代的C1‑
C6烷氧基、取代或未取代的C3‑
C8环烷基、取代或未取代的三至八元环杂烷基、取代或未取代的C1‑
C6酯基、取代或未取代的C1‑
C6酰胺基、取代或未取代的C1‑
C6酰基、取代或未取代的C1‑
C6磺酰基、取代或未取代的C1‑
C6磺酰胺基、取代或未取代的C1‑
C6磺酸酯基、取代或未取代的C1‑
C6膦酰基、取代或未取代的C1‑
C6膦酰胺基或者取代或未取代的C1‑
C6膦酸酯基；或者，R1、R2和R3中的任意两个相互连接成取代或未取代的C3‑
C8环烷基、取代或未取代的三至八元环杂烷基、取代或未取代的C6‑
C
10
芳基或者取代或未取代的五至十元芳杂基；R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、羟基、卤素、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C2‑
C6烯基、取代或未取代的C2‑
C6炔基、取代或未取代的C3‑
C8环烷基、取代或未取代的三至八元环杂烷基、取代或未取代的C6‑
C
10
芳基或者取代或未取代的五至十元芳杂基；或者，R4和R5以及R6和R7各自独立地相互连接成取代或未取代的C3‑
C8环烷基或者取代或未取代的三至八元环杂烷基；为取代或未取代的C3‑
C8环烷基、取代或未取代的三至八元环杂烷基或者取代或未取代的三至八元环杂烯基；为取代或未取代的C6‑
C
10
芳基或者取代或未取代的五至十元芳杂基；为取代或未取代的C3‑
C8环烷基、取代或未取代的三至八元环杂烷基、取代或未取代的C6‑
C
10
芳基或者取代或未取代的五至十元芳杂基；为取代或未取代的C6‑
C
10
芳基、取代或未取代的五至十元芳杂基、取代或未取代的C3‑
C8环烷基或者取代或未取代的三至八元环杂烷基；所述杂环烷基和杂芳基中杂原子的个数各自独立地为1、2、3或4，每个所述杂原子各自独立地为B、N、O或S。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体，其中：X1、X2和X3各自独立地为CR8，其中R8如权利要求1中所定义，优选氢、C1‑
C6卤代烷基或C1‑
C6卤代烷氧基，更优选氢、C1‑
C6氟代烷基或C1‑
C6氟代烷氧基，进一步优选氢。3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体，其中：X4为CH2或C＝O，优选CH2。4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体，其中：R1、R2和R3各自独立地为氢、卤素、叠氮基、氰基、取代或未取代的胺基、硝基、取代或未取代的C1‑
C4烷基、取代或未取代的C1‑
C4烷氧基、取代或未取代的三至六元环杂烷基或者取代或未取代的C1‑
C4酰基，优选氢、氟、氯、溴、碘、叠氮基、氰基、胺基、硝基、取代或未取代的甲基、取代或未取代的甲氧基、取代或未取代的吡咯烷基或者取代或未取代的乙酰基，更优选氢、氟、氯、溴、氰基、胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或乙酰基，更优选氟或氰基；或者，R1、R2和R3中的任意两个相互连接成取代或未取代的三至六元环杂烷基或者取代或未取代的五至六元芳杂基，优选取代或未取代的三至六元含氧环杂烷基或者取代或未取代的五至六元含氮芳杂基，更优选取代或未取代的1,3
‑
二氧环杂戊基、取代或未取代的1,2
‑
氧硼环杂戊基或者取代或未取代的吡唑基。5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体，其中：R4、R5、R6和R7各自独立地为氢或者取代或未取代的C1‑
C4烷基，优选氢或者取代或未取代的甲基，更优选氢；或者，R4和R5以及R6和R7各自独立地相互连接成取代或未取代的C3‑
C6环烷基或者取代或未取代的三至六元环杂烷基，优选取代或未取代的C3‑
C6环烷基，更优选取代或未取代的环丙基。6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体，其中：为取代或未取代的三至六元环杂烷基或者取代或未取代的三至六元环杂烯基，优选取代或未取代的哌啶基或者取代或未取代的四氢吡啶基。7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体，其中：为取代或未取代的C6‑
C
10
芳基或者取代或未取代的五至十元芳杂基，优选取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的哒嗪基或者取代或未取代的嘧啶基，更优选取代或未取代的苯基。8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合物、立体异构体或互变异构体，其中：
为取代或未取代的C3‑
C6环烷基或者取代或未取代的三至六元环杂烷基，优选取代或未取代的三至六元环杂烷基，更优选取代或未取代的哌嗪基或者取代或未取代的哌啶基，进一步优选取代或未取代的哌嗪基。9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、手性纯化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：梅德盛，吴雄，吕仕铭，凌欣，肖程，孙高睿，刘帅帅，谭晓画，
申请(专利权)人：苏州国匡医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：