【技术实现步骤摘要】
一种手性抗肿瘤药物FLX475及其中间体的制备方法
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种手性抗肿瘤药物FLX475及其中间体的手性制备方法。
技术介绍
调节性T细胞(Treg)在肿瘤免疫中具有重要作用。Treg的作用是抑制CD8阳性T细胞的激活，它们和其他免疫抑制性细胞是构成肿瘤微环境免疫抑制特性的重要原因。在Treg中，CCR4(趋化因子受体4)是最重要受体，其高亲和力配体为胸腺和活化调节的趋化因子(thymusandactivationregulatedchemokine，TARC、CCL17、CCL22等)及巨噬细胞衍生的趋化因子(macrophage-derivedchemokine，MDC/CCL22/STCP-1)。CCR4主要通过CCR4+Treg细胞及CCR4+Th2细胞发挥免疫效应，其机制为通过与其配体CCL17、CCL22的结合趋化Treg细胞，募集Treg细胞迁移进入肿瘤免疫微环境并促进其富集，引起免疫逃逸，导致不良临床后果。CCR4的高表达与多种固体肿瘤和血液系统肿瘤的浸润和不良预后密切相关。...
【技术保护点】
1.一种手性药物FLX475的中间体7的制备方法，其特征在于，所述方法包括：化合物6在加氢催化剂的作用下经催化氢化，制得中间体7，合成路线如下：/n
【技术特征摘要】
1.一种手性药物FLX475的中间体7的制备方法，其特征在于，所述方法包括：化合物6在加氢催化剂的作用下经催化氢化，制得中间体7，合成路线如下：
。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述加氢催化剂选自Pd-C、Pd-BaSO4、Pd-CaCO3、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、Pd(NO3)2、Pd(But)2、双(环己基膦)钯、Pd(CF3CO2)2、钯/氧化铝、PdCN2、Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、Pd(PPh3)Cl2、Pd(PPh3)2Cl2、PdCl2、PdCl2(dppf)、PdCl2(CH3CN)2、PdI2、Pd[(P(O-Tol)3]2Cl2、Pd(Amphos)2Cl2和PtO2，及上述催化剂的溶剂化物。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，催化氢化的反应溶剂选自乙酸、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、水、环己烷、二氯乙烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；催化氢化压力为1atm至200atm，反应温度为室温至130℃。
4.一种手性药物FLX475的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
（1）化合物5与盐酸成盐，制得化合物6；
（2）化合物6在加氢催化剂存在下经催化氢化，制得手性化合物7；
（3）化合物7与碘乙醇在碱的存在下反应，制得化合物8；
（4）化合物8在酸的存在下脱去Boc保护基，得到化合物9；
（5）化合物9和10在碱的存在下反应，制得化合物FLX475；
合成路线如下：
。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
步骤（1）中的溶剂选自乙腈、正己烷、正戊烷、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、石油醚、苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中的一种或多种；
步骤（2）中加氢催化剂选自Pd-C、Pd-BaSO4、Pd-CaCO3、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、Pd(NO3)2、Pd(But)2、双(环己基膦)钯、Pd(CF3CO2)2、钯/氧化铝、PdCN2、Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、Pd(PPh3)Cl2、Pd(PPh3)2Cl2、PdCl2、PdCl2(dppf)、PdCl2(CH3CN)2、PdI2、Pd[(P(O-Tol)3]2Cl2、Pd(Amphos)2Cl2和PtO2，及上述催化剂的溶剂化物,催化氢化的压力为1atm至200atm，催化氢化的反应温度为室温至130℃。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
步骤（3）中的碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氧化钙、三乙胺和二(异丙基)乙基胺中的一种或多种；反应温度为室温至130℃；
步骤（4）中的酸选自硫酸、盐酸、硝酸、三氟乙酸、甲磺酸和对甲苯磺酸中的一种或多种，步骤（4）中反应所用的溶剂选自1,4-二氧六环、水、二氯甲烷、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、石油醚、苯、甲苯、乙酸乙酯...
【专利技术属性】
技术研发人员：梅德盛，杨坤，汪奎，孙高睿，肖程，
申请(专利权)人：苏州国匡医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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