一种由下列通式（Ⅰ）代表的苯并吖庚因衍生物或它的药学上可接受的盐： ＊＊＊ （Ⅰ） （上式符号有下列含义： Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］：它们之一代表氢原子，另一个代表 由＊＊＊代表的基团， Ａ↑［１］和Ａ↑［２］：可相同或不同，各表示单键、低级亚烷基或低级亚烯基， ｍ：０或１， Ｂ：＊＊＊，＊＊＊或＊＊＊代表的基团（式中的氮原子可被氧化）， ｐ：０或１－３的整数（条件是当ｐ为２或３时，Ｂ定义的基团可相同或任意地不同）， Ｒ↑［８］：氢原子；低级烷基；低级烯基；环烷基；羟基；低级烷氧基；羧基；低级烷氧基羰基；氰基；可被取代的芳基；可被取代的含氮的五元或六元芳杂环基；可有桥键且环上的氮原子可被低级烷基取代的含氮饱和五元到八元杂环基；或由＊＊＊代表的基团（式中的氮原子可被氧化）， ｓ和ｔ：可相同或不同，各为１－３的整数（条件是ｓ＋ｔ的总和是３－５的整数）， ｕ：２－７的整数， Ａ↑［３］、Ａ↑［４］和Ａ↑［５］：这些可相同或不同，各代表单键、低级亚烷基或低级亚烯基（条件是，当相邻的基团与Ａ↑［３］或Ａ↑［５］通过氮原子或氧原子相连时，Ａ↑［３］或Ａ↑［５］不是单键）， Ｒ↑［９］：氢原子或低级烷基， ｑ和ｒ：可相同或不同，各是１－３的整数（条件是ｑ＋ｒ的总和为３－５的整数）， Ｘ：由－Ｏ－或Ｓ－（Ｏ）↓［Ｗ］－表示的基团， ｗ：０、１或２， Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］：彼此可相同或不同，各代表氢原子；卤原子；低级烷基；低级烷氧基；或可被低级烷基取代的氨基， Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］：彼此可相同或不同，各表示氢原子或低级烷基（Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］可一起表示低级亚烷基，与相邻的碳原子一起形成饱和的碳环）， ｎ：０或１， Ｒ↑［７］：可被取代的芳基或可被取代的五或六元芳杂环基。）（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用作精氨酸加压素拮抗剂的新颖苯并吖庚因(ben-zazepine)衍生物、其药学上可接受的盐，并涉及含这些化合物作为活性组份的药物组合物，以及用于合成这些化合物的中间体合成。精氨酸加压素(AVP)是由9个氨基酸残基构成的肽，它由在下丘脑—垂体神经部系统合成和分泌。作为精氨酸加压素的拮抗剂，已合成了肽类化合物和非肽类化合物。例如，在日本未经审查的专利申请(公开)2—32098中揭示了一种肽类化合物。另一方面，EP—A—0514667和日本未经审查的专利申请(公开)5—132466揭示了由下列通式代表的2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因衍生物作为非肽类精氨酸加压素拮抗剂。 (上式中，R4……，低级烷氧基羰基取代的亚烷基、(低级烷基)氨基低级亚烷基、氰基低级亚烷基、……；其它符号见前述的专利公报。)国际专利公报91/05549揭示了由下列通式代表的化合物，日本未经审查的专利申请(公开)4—154765揭示了2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因衍生物。 (上式中， 取代基……；取代基……氧代、羟基亚氨基、亚烷基、……；其它符号见前述的专利公报。)另外，本专利技术者以前已发现下列苯甲酰胺基苯甲酰-1，2，3，4-四氢-1H-1-苯并吖庚因衍生物具有拮抗精氨酸加压素的作用，并提交了专利申请(参见日本未经审查的专利申请(公开)5—320135)。 (上式中，R……、 ……；R1和R2一个是氢原子，另一个是低级烷氧基、低级烷氧基羰基或苯基；其它符号参见前述的专利公报。)在这些专利公报中揭示的(取代的)亚甲基取代的苯并吖庚因衍生物在酸性或碱性条件下会从外—烯烃异构化成内—烯烃。特别是，已知在α-位有吸电子基团的化合物容易发生这类异构化。结果，这些化合物不仅由于异构化而难于合成，而且由于其较差的物理稳定性对于处理或体内稳定性都不利。本专利技术者对有精氨酸加压素拮抗作用的化合物进行了广泛的研究，发现下列通式(I)的新颖的苯并吖庚因衍生物出人意料地显示出稳定性和优良的精氨酸加压素拮抗作用。因此，本专利技术涉及由下式(I)表示的苯并吖庚因衍生物或它们的药学上可接受的盐， (上式符号有下列含义R1和R2它们之一代表氢原子，另一个代表由 代表的基团，A1和A2可相同或不同，各表示单键、低级亚烷基或低级亚烯基，m0或1，B 或 代表的基团(式中的氮原子可被氧化)，p0或1—3的整数(条件是当p为2或3时，B定义的基团可相同或任意地不同)，R8氢原子；低级烷基；低级烯基；环烷基；羟基；低级烷氧基；羧基；低级烷氧基羰基；氰基；可被取代的芳基；可被取代的含氮的五元或六元芳杂环基；可有桥键且环上的氮原子可被低级烷基取代的含氮饱和五元到八元杂环基；或由 代表的基团(式中的氮原子可被氧化)，s和t可相同或不同，各为1—3的整数(条件是s＋t的总和是3—5的整数)，u2—7的整数，A3、A4和A5这些可相同或不同，各代表单键、低级亚烷基或低级亚烯基(条件是，当相邻的基团与A3或A5通过氮原子或氧原子相连时，A3或A5不是单键)，R9氢原子或低级烷基，q和r可相同或不同，各是1—3的整数(条件是q＋r的总和为3—5的整数)，X由-O-或S-(O)w-表示的基团，w0、1或2，R3和R4彼此可相同或不同，各代表氢原子；卤原子；低级烷基；低级烷氧基；或可被低级烷基取代的氨基，R5和R6彼此可相同或不同，各表示氢原子或低级烷基(R5和R6可一起表示低级亚烷基，与相邻的碳原子一起形成饱和的碳环)，n0或1，R7可被取代的芳基或可被取代的五或六元芳杂环基。)本专利技术也涉及药物组合物，特别是含前述通式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐作为活性组份的精氨酸加压素拮抗剂。本专利技术也涉及由下列通式(II)和(III)代表的二氟苯并吖庚因酮衍生物或它们的盐，它们用作制备前述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐的中间体。 (上式中，R3的定义同上，R10代表氢原子或氨基的保护基团。) (上式中，R3和R10的定义同上。)本专利技术的化合物的化学结构的特征在于二氟基团与吖庚因环上与有(取代的)亚甲基取代的碳原子相邻的环碳原子相连。由于二氟基团的存在，本专利技术化合物不发生异构化，它在活体内显示出足够的稳定性和优良的持久性。此外，它有优良的精氨酸加压素拮抗作用。特别亚甲基用(取代的)氨基羰基取代的化合物有优良的精氨酸加压素拮抗作用。另外，本专利技术的化合物有优良的口服吸收性质。下面将详细叙述本专利技术的化合物。本专利技术的化合物由R7表示的“可被取代的五或六元芳杂环基”的杂环基部分的例子包括含至少一个氮原子作为杂原子，也可有氧或硫原子的五元或六元芳杂环基，如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基之类，含氧原子和/或硫原子作为杂原子的五或六元芳杂环基，如噻吩基、呋喃基、吡喃基之类。由R8代表的“可被取代的含氮五或六元芳杂环基”的杂环基部分是含有至少一个氮原子作为杂原子、并可含氧及/或硫原子的含氮五或六元芳杂环基，它的例子包括上面引用的含氮五元或六元杂环基的例子。R8代表的“有桥键且环上氮原子可被低级烷基取代的含氮饱和五至八元杂环基”的杂环基的例子包括含氮原子作为杂原子的单环或有桥键的饱和杂环基，如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、咪唑烷基、高哌嗪基(六氢二吖庚因基)、吖辛因基(azocanyl group)、氮 有氢原子或取代基或后面将叙述的连接臂。R7和R8表示的“可被取代的芳基”的芳基部分的例子包括有6至14个碳原子的芳基，如苯基、联苯基、萘基、蒽基、菲基之类。在前述R7和R8表示的五或六元芳杂环基、含氮的五或六元芳杂环基或芳环上的取代基，选自该
常用的芳杂环或芳环的取代基。这些环可有1或2个或更多的彼此相同或不同的取代基。这些取代基的较好例子包括a)可被卤原子或羟基取代的低级烷基、低级链烯基或低级炔基，b)可被卤原子、氰基、羟基、羧基、低级烷氧羰基、低级链烷酰基、低级链烷酰氧基、氨基甲酰基、低级烷胺基羰基或邻苯二甲酰亚胺基取代的低级烷氧基；羟基；巯基或低级烷硫基，c)卤原子、氰基或硝基，d)羧基；低级烷氧羰基；低级链烷酰基；低级链烷酰氧基；氨基甲酰基；或低级烷氨基羰基，e)可被低级烷基取代的氨基；低级链烷酰胺基；1-吡咯烷基；哌啶子基；4-吗啉基；或环上的氮原子被低级烷基取代的哌嗪基、咪唑基或高哌嗪基，f)环烷基，g)可被低级烷基、低级烯基、低级炔基、卤原子、低级烷氧基、可被低级烷基取代的氨基、羟基或羧基取代的苯基，和h)咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，它们可被低级烷基、环烷基或苯基取代。在R8表示的五或六元芳杂环基、含氮的五或六元芳杂环基和芳环上的取代基特别好的例子包括卤原子、低级烷基、低级烷氧基和被低级烷基取代的氨基。至于R7的芳基取代基，当芳基是苯基时，所有前述的基团可用作较好的取代基，当芳基是萘基之类时，低级烷基可用作较好的取代基。除非另外指出，本专利技术通式中所用的“低级”的定义为有1—6个碳原子的直链或支链碳链。“低级烷基”的例子包括有1—6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：谷口伸明，田中昭弘，松久彰，坂元健一郎，古裕之，谷津雄之，
申请(专利权)人：山之内制药株式会社，
类型：发明
国别省市：
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