预防和治疗实体瘤的组合物和方法技术

一种治疗实体瘤的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物治疗有效量的内皮缩血管肽Ｂ激动剂和治疗有效量的化疗药物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及通过给予治疗有效量的内皮缩血管肽激动剂和化疗药物，或通过给予治疗有效量的内皮缩血管肽拮抗剂，从而预防和治疗哺乳动物中的实体瘤，如乳腺瘤。
技术介绍
虽然本说明书涉及乳腺瘤，本文公开和要求的专利技术也可用于大多数实体瘤的预防和治疗，如此后所阐明的。乳腺癌的发病率在过去十年里急剧上升，并且在美国已经成为导致年龄在40-49岁之间妇女死亡的单独主要原因。在2001年，192,000个病例和40,000例死亡使得乳腺癌最为普遍的癌症之一，并紧接在皮肤癌之后，成为癌症致死的第二主要原因(Lacey等，EnvironMol Mutagen，39(2-3)82-88(2002))。乳腺癌的发生是复杂的过程，涉及多种因素的组合，如环境和基因的因素。一个深入研究的乳腺瘤模型是化学诱导的大鼠乳房致癌模型(参考文献9，18，19，39，54)。大鼠中化学诱导的乳腺癌变模型是最接近人类癌症的模型(40)。一般通过给予7，12-二甲基苯蒽(DMBA)(37)或是N-甲基亚硝基脲(MNU)(37)化学诱导大鼠乳腺癌变。由DMBA或MNU诱导的肿瘤有着不同的形态特征。具体的说，由MNU诱导的肿瘤更多的集中在乳房上而较少出现转移(25)。因此，MNU经常被选作在大鼠中特异性引发乳腺癌的化学试剂。这些肿瘤可能是良性纤维腺瘤和乳头瘤，或可为恶性的(54)。大鼠有六对乳腺，一对在颈部，两对在胸部，一对在腹部，两对在腹股沟部(4，54)。未交配的大鼠用MNU处理后，在胸部比在腹部产生更多的肿瘤(41)。对肿瘤脉管系统的发展已进行了深入的研究。尺寸大于几毫米的肿瘤需要持续的营养供应，因此，有其自身的血管床和血流(10)。从原有血管补充新脉管系统称为“血管生成”。没有来自这些生成血管的持续营养供应，肿瘤会出现缺氧，然后死亡。因此，肿瘤脉管系统已成为相当长时间内癌症治疗的靶标(10)。肿瘤血管的发展与正常脉管系统完全不同，有不同的性质。单层上皮细胞是首先迅速形成的肿瘤血管。推测，响应缺氧条件时肿瘤会分泌某些生长因子，例如血管内皮生长因子(VEGF)，此时这些血管得到补充。这些新形成的肿瘤血管没有平滑肌层或神经分布(29，36，37)。肿瘤也可以整合具有所有自我调节功能的成熟血管(29)。正常组织血管紧张是由许多内源性因素控制的，如H+、K+、Ca+、pO2、pCO2、一氧化氮(NO)，以及其它调节物质如内皮缩血管肽(ET-1)(24，26)。ET-1是一种有力的血管收缩剂，在调节血管收缩中起显著作用(61)。在乳腺癌组织中，在基质成纤维细胞上发现有ETB受体(5，34)。并且发现内皮缩血管肽对成纤维细胞(53)、黑素细胞、血管平滑肌和内皮具有促有丝分裂作用(3，35，52)。研究表明，乳腺癌中ET-1、ET-3和ETB受体表达上升(1)。这表明，ET-1和ET-3都导致VEGF增加，这种增加是重要的促血管生成因素(35)。因此，ET-1的增加促进肿瘤生长。某些研究报道乳腺瘤中ET-1水平上升(1，21，31，33，59，60)。本专利技术涉及实体瘤组织中内皮缩血管肽拮抗剂和内皮缩血管肽激动剂的全身性血液动力学和血液循环效果。本专利技术还涉及内皮缩血管肽拮抗剂和内皮缩血管肽激动剂在治疗实体瘤中的应用。专利技术概述本专利技术涉及在实体瘤治疗中给予有需要的个体治疗有效量的内皮缩血管肽激动剂和化疗药物。本专利技术还涉及在预防和治疗实体瘤如乳腺瘤中，给予有需要的个体治疗有效量的内皮缩血管肽拮抗剂。具体地说，肿瘤生长需要血液供应。ET是血流的强力调节剂。已发现，ETA受体使血管收缩，ETB受体使血管扩张。与本专利技术一致，研究表明在乳腺瘤组织中有丰富的ETB受体，并且ETB受体拮抗剂可以阻止ET-1诱导的乳腺瘤组织血流增加。因此，内皮缩血管肽拮抗剂，特别是ETB受体拮抗剂，可用于预防乳腺瘤和其它具有ETB受体调节血流的实体瘤的生长。另外，因为ETB受体使血管扩张，我们发现ETB受体激动剂与化疗药物组合，可用于治疗实体瘤，如在乳腺癌中发现的肿瘤。在该实施方案中，ETB受体激动剂更有效的将化疗药物传递到乳腺瘤，导致疗效提高。因此，本专利技术的一个方面是提供了治疗实体瘤的方法，包括给予有需要的哺乳动物治疗有效量的内皮缩血管肽激动剂和化疗药物。本专利技术的另一个方面是提供了组合物，该组合物包含内皮缩血管肽激动剂，尤其是ETB激动剂。这种组合物可用于治疗实体瘤。内皮缩血管肽激动剂可与化疗药物联合应用。具体地说，本专利技术涉及含有内皮缩血管肽激动剂的组合物，以及联合给予内皮缩血管肽激动剂和化疗药物以治疗实体瘤的方法。本专利技术的再一方面是提供组合物，该组合物包含内皮缩血管肽激动剂、第二种用于治疗实体瘤的药物和赋形剂。本专利技术的再一方面是提供预防和治疗实体瘤的方法，该方法包括给予有需要的哺乳动物治疗有效量的内皮缩血管肽拮抗剂。内皮缩血管肽拮抗剂可以是内皮缩血管肽B拮抗剂，也可以是混合的内皮缩血管肽A/B拮抗剂。优选该内皮缩血管肽拮抗剂包含特异性内皮缩血管肽B(ETB)拮抗剂。该内皮缩血管肽拮抗剂任选与血管生成抑制剂、放射治疗或二者联合应用。本专利技术的再一个方面是提供包含内皮缩血管肽拮抗剂、尤其是ETB拮抗剂的组合物，将其给予有需要的个体。该组合物用于预防和治疗实体瘤。本专利技术的另一个方面是提供组合物，该组合物包含内皮缩血管肽拮抗剂、第二种用于预防或治疗实体瘤的药物和赋形剂。本专利技术的另一个方面是提供制造用于人类药用的物品，包括(a)容器，(b1)包含内皮缩血管肽激动剂的包装组合物，任选(b2)包含第二种实体瘤治疗药物的包装组合物，以及(c)包装插入物，包含在实体瘤治疗中同时或依次给予的组合物的使用说明。在一个优选实施方案中，内皮缩血管肽激动剂是ETB受体激动剂，第二种治疗药物是化疗药物。本专利技术的另一个方面是提供制造用于人类药用的物品，包括(a)容器，(b1)包含内皮缩血管肽拮抗剂的包装组合物，任选(b2)包含第二种实体瘤治疗药物的包装组合物，以及(c)包装插入物，包含在实体瘤预防或治疗中同时或依次给予的组合物的使用说明。在一个优选实施方案中，内皮缩血管肽拮抗剂是ETB受体拮抗剂，第二种治疗药物是血管生成抑制剂、放射治疗或二者。通过结合附图和下面对本专利技术优选实施方案的详述，本专利技术的这些和其它的创新方面是显而易见的。附图简述附图说明图1包含条形图，表示盐水处理和MNU处理的带瘤大鼠中ET-1对全身血液动力学的影响。图2包含条形图，表示盐水处理和MNU处理的大鼠乳腺组织中ET-1对血流和局部血管阻力的影响。图3包含曲线图，表示在大鼠盐水处理的乳腺组织和MNU处理的肿瘤组织中，ET-1对灌注、CMBC和血细胞速度的影响。图4包含曲线图，表示在大鼠盐水处理的乳腺组织和MNU处理的肿瘤组织中，BQ788对ET-1诱导的灌注、CMBC和血细胞速度变化的影响。图5包含曲线图，表示肿瘤灌注中IRL1620对紫杉醇诱导变化的影响。优选实施方案详述本专利技术涉及预防和治疗实体瘤(包括乳腺瘤)的组合物和方法。具体地说，本专利技术涉及药用组合物，其中包含(a)内皮缩血管肽激动剂和任选的化疗药物，或(b)内皮缩血管肽拮抗剂和任选的血管生成抑制剂。本专利技术还涉及生产的物品，其中包含内皮缩血管肽拮抗剂和任选的血管生成抑制剂，单独或共同包装，以本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗实体瘤的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物治疗有效量的内皮缩血管肽B激动剂和治疗有效量的化疗药物。2.权利要求1的方法，其中实体瘤选自卵巢瘤、结肠瘤、卡波西肉瘤、乳腺瘤、黑素瘤、前列腺瘤、脑膜瘤、肝脏瘤和乳腺叶状肿瘤。3.权利要求2的方法，其中实体瘤是乳腺瘤。4.权利要求1的方法，其中内皮缩血管肽激动剂选自ET-1、ET-2、ET-3、BQ3020、IRL1620、sarafotoxin 56c、[Ala1，3，11，15]ET-1及其混合物。5.权利要求4的方法，其中内皮缩血管肽B激动剂包括IRL1620。6.权利要求1的方法，其中化疗药物选自阿霉素、喜树碱、卡铂、顺铂、柔红霉素、多柔比星、α、β、γ干扰素、白介素2、伊立替康、多西他赛、紫杉醇、托泊替康及其混合物。7.权利要求1的方法，其中内皮缩血管肽B激动剂和化疗药物同时给药。8.权利要求7的方法，其中内皮缩血管肽B激动剂和化疗药物以单一组合物的形式给予。9.权利要求7的方法，其中内皮缩血管肽B激动剂和化疗药物以分开的组合物的形式给予。10.权利要求1的方法，其中内皮缩血管肽B激动剂和化疗药物依次给药。11.权利要求10中的方法，其中化疗药物在内皮缩血管肽B激动剂之前给药。12.权利要求10的方法，其中内皮缩血管肽B激动剂在化疗药物之前给药。13.权利要求1的方法，其中哺乳动物是人。14.一种组合物，所述组合物包含化疗药物、内皮缩血管肽B激动剂和任选的赋形剂。15.一种生产的物品，所述物品包括(a)包含内皮缩血管肽B激动剂的包装组合物；(b)提供给予(a)治疗哺乳动物实体瘤说明的插入物；(c)(a)和(b)的容器。16.一种生产的物品，所述物品包括(a)包含内皮缩血管肽B激动剂的包装组合物；(b)包含化疗药物的包装组合物；(c)提供同时或依次给予(a)和(b)治疗哺乳动物实体瘤说明的插入物；(d)(a)、(b)和(c)的容器。17.一种生产的物品，所述物品包括(a)包含内皮缩血管肽B激动剂和化疗药物的包装组合物；(b)提供给予(a)治疗哺乳动物实体瘤说明的插入物；(c)(a)和(b)的容器。18.一种治疗实体瘤的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物治疗有效量的内皮缩血管肽B拮抗剂。19.权利要求18的方法，其中实体瘤选自卵巢瘤、结肠瘤、卡波西肉瘤、乳腺瘤、黑素瘤、前列腺瘤、脑膜瘤、肝脏瘤和乳腺叶状肿瘤。20.权利要求19的方法，其中实体瘤是乳腺瘤。21.权利要求18的方法，其中内皮缩血管肽B拮抗剂包括特异性内皮缩血管肽B拮抗剂。22.权利要求18的方法，其中内皮缩血管肽B拮抗剂包括平衡的内皮缩血管肽B拮抗剂。23.权利要求18的方法，其中内皮缩血管肽B拮抗剂选自附录A、B、C的化合物1-74。24.权利要求18的方法，其中内皮缩血管肽B拮抗剂选自附录A的化合物1-22。25.权利要求18的方法，其中内皮缩血管肽B拮抗剂选自附录B的化合物23-32。26.权利要求18的方法，其中内皮缩血管肽B拮抗剂选自附录C的化合物33-74。27.权利要求18的方法，其中内皮缩血管肽B拮抗剂选自阿曲生坦、替唑生坦、波生坦、西他生坦、恩拉生坦、Ro468443、TBC10950、TBC10894、A1...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·古拉蒂，
申请(专利权)人：伊利诺伊大学评议会，
类型：发明
国别省市：