用于生物活性金属离子传递以及牙齿再矿化的磷蛋白制剂制造技术

一种用于给哺乳动物传递生物活性金属离子的组合物，所述组合物包含有效量的生物活性金属离子源，通过部分交联酪蛋白或酪蛋白酸盐的部分水解产物获得的磷蛋白制剂，以及一种或多种生理学可接受的稀释剂或载体。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及用于给人和动物传递生物活性金属离子的组合物和方法。本专利技术具体地涉及用于牙齿再矿化和/或用于预防或治疗龋齿和/或牙侵蚀、牙质过敏或齿龈炎的组合物和方法。
技术介绍
虽然在许多国家进行了供水的氟化并使用含氟牙膏，龋齿(或蛀牙)和牙侵蚀仍是非常普遍的病况。龋齿常开始于牙齿表面的釉质，但是可以渐进地破坏牙齿的硬组织。在许多国家，5岁儿童的大约一半经历一些蛀牙。另外，一些人群由于他们的职业，特别易患牙侵蚀和/或龋齿。例如，品酒人和运动员如频繁吸吮运动饮料的精英骑车者，持续将他们的牙齿接触低pH饮料，这可引起牙齿的整个表面溶解。众所周知，乳制品具有抗龋发展的保护作用。许多研究表明主要是乳制品的蛋白成分，特别是酪蛋白，对牙釉质表现出抗龋/再矿化作用。另外，酪蛋白中一部分特殊的活性肽已被鉴定是抗龋/再矿化作用的主要原因。这些是磷酸钙螯合磷肽，它构成酪蛋白总重量的大约10％。这些肽含有一串磷酸丝氨酰残基[-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu]，其通过形成胶状酪蛋白磷肽无定形磷酸钙复合体显著增加磷酸钙的溶解度。有许多专利出版物提供了用于抑制龋齿和相关牙科应用的含有酪蛋白、酪蛋白酸盐、它们的消化物或特定的酪蛋白衍生的磷肽。例如，新西兰专利说明书199891描述了含有龋齿和齿龈炎抑制量的酪蛋白、α-s-酪蛋白或卵黄高磷蛋白的牙膏和牙粉。JP 59152317描述了含有mutanase(一种用于预防蛀牙的药物)和酪蛋白、酪蛋白水解产物或它们的混合物的口服组合物。US 5833953、JP 9002928和US 5427769都描述了各种用于治疗或预防龋齿和含有胶束酪蛋白的组合物。美国专利5130123描述了用于抑制龋齿或齿龈炎的含有酪蛋白酸盐或酪蛋白酸盐消化物的水溶性盐的牙粉组合物。WO 82/03008描述了抑制龋齿和齿龈炎的含有磷蛋白或磷多肽的组合物，这种磷蛋白或磷多肽含有特定的氨基酸序列，特别是酪蛋白酸钠、酪蛋白酸钙或卵黄高磷蛋白。JP 4077415描述了预防牙结石的组合物，该组合物含有酪蛋白磷肽以及合适的载体。US 5015628描述了可通过胰蛋白酶消化酪蛋白获得的具有5到30个氨基酸并含有特定氨基酸序列的抗龋磷肽。WO 98/40406描述了具有抗龋功效的特定的钙磷肽复合体。磷肽含有Ser(P)串序列基序[-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu]，据说在无定形磷酸钙和无定形磷酸氟化钙中能稳定自身的重量。WO 00/06108描述了用于将生物活性成分传递到生物表面如牙齿表面的各种制剂，其包括一种或多种分离和纯化的酪蛋白或其盐的悬浮液或溶液。已报道与含有完整的酪蛋白的组合物相比，含有酪蛋白磷肽的组合物具有优异的抗龋/再矿化活性。不过，使用酪蛋白磷肽的缺点是消化酪蛋白(例如使用胰蛋白酶)既释放所需要的磷肽，也释放疏水性肽，其使获得的消化物具有苦味。这意味着，为了使产品具有可接受的味道，需要分级消化物以去除这种疏水性肽。这也意味着仅仅使用一部分酪蛋白衍生物；典型地，浪费75％以上的物质。目前本申请人惊奇地发现，通过部分水解酪蛋白并接着部分交联部分水解产物，可以获得与那些未修饰的酪蛋白或部分酪蛋白水解产物相比，具有优异的钙结合和牙齿再矿化特性的磷蛋白制剂。还发现这种磷蛋白制剂具有增强的结合其它生物活性金属离子的能力。JP 4-126039描述了通过部分水解食物蛋白例如由大豆、小麦或甜玉米获得的蛋白，或动物蛋白例如明胶、动物肉、鱼肉或酪蛋白，之后用转谷氨酰胺酶或稀酸处理获得的水解肽来制备功能肽的方法。据说所获得的处理的肽没有苦味。不过，JP 4-126039没有描述这些肽的阳离子结合特性，也不是由其中具体描述的酪蛋白获得的肽。WO 00/05972和WO 01/0154512描述了含有作为该树胶的部分弹性体成分的酪蛋白或修饰的酪蛋白如聚合的水解酪蛋白的口香糖组合物。不过这些出版物并没有描述这种修饰的酪蛋白的阳离子结合特性。本专利技术的目的是提供用于传递生物活性金属离子的方法和/或组合物，以及用于牙齿再矿化和/或预防或治疗龋齿、牙侵蚀、牙质过敏或齿龈炎的方法和/或组合物，这将在一定程度上克服现有技术的缺点，或者至少给公众提供一种有用的选择。专利技术概要一方面，本专利技术提供用于给哺乳动物传递生物活性金属离子的组合物，所述组合物包含有效量的金属离子源、通过部分交联酪蛋白或酪蛋白酸盐的部分水解产物获得的磷蛋白制剂和一种或多种生理学可接受的稀释剂或载体。另一方面，本专利技术提供给哺乳动物传递生物活性金属离子的方法，该方法包括给予哺乳动物组合物，该组合物包含有效量的金属离子源和磷蛋白制剂，其中磷蛋白制剂通过部分交联酪蛋白或酪蛋白酸盐的部分水解产物获得。另一方面，本专利技术提供通过部分交联酪蛋白或酪蛋白酸盐的部分水解产物获得的磷蛋白制剂在制备用于给哺乳动物传递生物活性金属离子的组合物中的应用。优选地，金属离子是二价的。在优选的实施方案中，金属离子选白钙、铁、锌、钴、铜和镁。优选地，组合物为口服组合物，为食品或饮料或药物载体如片剂或胶囊形式。优选地，组合物的pH在大约6到大约9之间，更优选地在大约6.5到大约8之间，更优选地在大约6.8到大约7.7之间，最优选地在大约7到大约7.5之间。另一方面，本专利技术提供用于哺乳动物牙釉质再矿化和/或治疗或预防龋齿、牙侵蚀、牙质过敏或齿龈炎的组合物，其中组合物包含有效量的磷蛋白制剂以及一种或多种载体或稀释剂，其中磷蛋白制剂通过部分交联酪蛋白或酪蛋白酸盐的部分水解产物获得。另一方面，本专利技术提供用于哺乳动物牙釉质再矿化和/或治疗或预防龋齿、牙侵蚀、牙质过敏或齿龈炎的方法，该方法包括用含有有效量的磷蛋白制剂的组合物接触哺乳动物的牙齿，其中磷蛋白制剂通过部分交联酪蛋白或酪蛋白酸盐的部分水解产物获得。另一方面，本专利技术提供通过部分交联酪蛋白或酪蛋白酸盐的部分水解产物获得的磷蛋白制剂在用于哺乳动物牙釉质再矿化和/或治疗或预防龋齿、牙侵蚀、牙质过敏或齿龈炎的组合物制备中的应用。在优选的实施方案中，组合物还包含钙离子源。优选地，组合物还包含磷酸根离子源。更优选地，组合物包含钙和磷酸根离子，它们方便地以磷酸钙形式加入。或者，钙和磷酸根离子可以以磷酸钠和氯化钙形式加入。在特别优选的实施方案中，钙离子源包含天然乳汁钙，例如以商品名ALAMIN可获得的天然乳汁钙。优选地，组合物中的钙离子水平为至少大约5mmol钙离子/g磷蛋白制剂，更优选为至少大约10mmol/g，更优选为至少大约20mmol/g，再优选为至少大约30mmol/g。优选地，钙离子和磷酸根离子的摩尔比在大约0.8-1.2∶0.4-0.8的范围内，更优选为大约1∶0.6。在另一实施方案中，组合物包含锶离子源。优选地，在该实施方案中组合物还包含氟化物离子源。在某些优选的实施方案中，组合物为食品如干酪形式，方便地为加工干酪形式，或糖食如口香糖形式。在另一优选的实施方案中，组合物为漱口液或牙粉例如液体牙粉、牙膏、散剂、乳剂或凝胶剂形式。优选地，部分水解产物通过酸性酪蛋白、皱胃酪蛋白或酪蛋白酸盐的酶促水解获得。优选地，酶为胰蛋白酶，方便地为牛源胰蛋白酶或猪胰腺胰蛋白酶。优选地，部分水解在pH大约7到大约8的条件下进行。优选地，水解本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于给哺乳动物传递生物活性金属离子的组合物，所述组合物包含有效量的生物活性金属离子源，通过部分交联酪蛋白或酪蛋白酸盐的部分水解产物获得的磷蛋白制剂，以及一种或多种生理学可接受的稀释剂或载体。2.根据权利要求1的组合物，其中所述金属离子是二价的。3.根据权利要求1或2的组合物，其中所述金属离子选自钙、铁、锌、钴、铜和镁。4.根据权利要求1到3任意一项的组合物，其中所述组合物是口服组合物，并且包括食品、饮料或药用载体。5.根据前述权利要求任意一项的组合物，其中所述组合物的pH在大约6到大约9之间。6.根据前述权利要求任意一项的组合物，其中所述组合物包含加工干酪产品，并且生物活性金属离子源包含天然乳汁磷酸钙。7.根据前述权利要求任意一项的组合物，其中所述部分水解产物通过酸性酪蛋白、皱胃酪蛋白或酪蛋白酸盐的酶促水解获得。8.根据权利要求7的组合物，其中所述酶是胰蛋白酶。9.根据权利要求7或8的组合物，其中水解程度在肽键总数的大约3％到大约8％的范围内。10.根据权利要求9的组合物，其中水解程度在大约3.5％到大约7％的范围内。11.根据权利要求9的组合物，其中水解程度在大约4％到大约6.5％的范围内。12.根据前述权利要求任意一项的组合物，其中水解程度为通过部分水解，使大约10％或以下的酪蛋白或酪蛋白酸盐在pH 7时不溶。13.根据权利要求12的组合物，其中水解程度为通过部分水解，使大约5％或以下的酪蛋白或酪蛋白酸盐在pH 7时不溶。14.根据前述权利要求任意一项的组合物，其中部分水解产物通过转谷氨酰胺酶酶促地部分交联。15.根据前述权利要求任意一项的组合物，其中部分交联程度为使获得的磷蛋白制剂包含大约10μmol或以上的交联/g蛋白。16.根据前述权利要求任意一项的组合物，其中部分交联程度为使获得的磷蛋白制剂包含大约10到大约250μmol的交联/g蛋白。17.根据前述权利要求任意一项的组合物，其中部分交联程度为使获得的磷蛋白制剂包含大约50到大约160μmol的交联/g蛋白。18.给哺乳动物传递生物活性金属离子的方法，所述方法包括给予哺乳动物前述权利要求任意一项的组合物。19.一种用于哺乳动物牙釉质再矿化和/或治疗或预防龋齿、牙侵蚀、牙质过敏或齿龈炎的组合物，其中所述组合物包含有效量的磷蛋白制剂以及一种或多种载体或稀释剂，其中所述磷蛋白制剂通过部分交联酪蛋白或酪蛋白酸盐的部分水解产物获得。20.根据权利要求19的组合物，其中所述部分水解产物通过酸性酪蛋白、皱胃酪蛋白或酪蛋白酸盐的酶促水解获得。21.根据权利要求20的组合物，其中所述酶是胰蛋白酶。22.根据权利要求19到21任意一项的组合物，其中水解程度在肽键总数的大约3％到大约8％的范围内。23.根据权利要求22的组合物，其中水解程度在大约3.5％到大约7％的范围内。24.根据权利要求22的组合物，其中水解程度在大约4％到大约6.5％的范围内。25.根据权利要求19到24任意一项的组合物，其中水解程度为通过部分水解，使大约10％或以下的酪蛋白或酪蛋白酸盐在pH 7时不溶。26.根据权利要求25的组合物，其中水解程度为通过部分水解，使大约5％或以下的酪蛋白或酪蛋白酸盐在pH 7时不溶。27.根据权利要求19到26任意一项的组合物，其中所述部分...

【专利技术属性】
技术研发人员：帕特克·约瑟夫·西尔科克，林顿·亚历山大·布里杰，阿德里安·斯图尔特·登哈姆·克尔，马丁·米切尔·弗格森，让皮埃尔·吉斯兰·迪富尔，
申请(专利权)人：帕特里克·约瑟夫·西尔科克，林顿·亚历山大·布里杰，阿德里安·斯图尔特·登哈姆·克尔，马丁·米切尔·弗格森，让皮埃尔·吉斯兰·迪富尔，
类型：发明
国别省市：