增强化疗疗效及治疗实体瘤的方法技术

本发明专利技术提供了一种治疗实体瘤的方法，该方法包括用有效量的（１）一种生物反应调节剂及（２）一种化学治疗剂进行组合。本发明专利技术还提供了对需进行这种治疗的哺乳动物的化疗方法的增效方法，该方法除了化疗方法外还包括用一种生物反应调节剂进行给药。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种生物反应调节剂和一种化疗剂的组合在化疗增效及治疗实体瘤方面的应用。用于实体瘤的癌症化疗经典方法着重使用细胞毒性药物，这种药物是针对基本代谢过程(抗代谢物)或干扰多种代谢过程的一般毒素(烷化剂)。抗生素类药物(阿霉素、米托蒽醌、丝裂霉素C等)针对于核酸的复制或整合，因此，一般来说，对细胞有毒性。类似地，微管活性化合物(taxanes、长春碱类)针对细胞的基本结构成分，也表现出对细胞的毒性。近年来的趋势是组合具有不同作用机理的药物，这提高了一些实体瘤的生物反应率和生存率，包括乳癌、前列腺癌和小细胞肺癌。然而，大多数实体瘤显示了低的生物反应率，对生存无明显影。这类癌包括非小细胞肺癌、头颈癌、胃癌、胰腺癌、子宫颈癌、黑色素瘤、肾上腺皮质瘤及软组织肉瘤等。特别是对于这些实体瘤及一般的实体瘤，需要有新的治疗方法。美国专利5,312,831(及EP 652228)公开了诱导细胞因子产生的氨基甲酸乙酯和尿素类药物，用于癌的化疗、放疗、骨髓移植或感染后恢复嗜中性粒细胞，用治疗癌症、AIDS、再生障碍性贫血、骨髓发育不良综合征、感染性疾病，以及用于增强免疫反应。美国专利4,666,890公开了一种合成的三肽，已报道有免疫调节剂的作用，用作抗肿瘤剂优于作为化疗佐剂。所报道的细胞壁成分及其合成类似物均为将经q-连接于赖氨酸(Lys)或二氨基庚二酸(A2pm)的D-谷氨酸(D-Glu)部分与其它主肽链或侧面相接两端的脂酰基合并为一体的肽。治疗的定义是对所治疗的实体瘤提供缓解病情的治疗或抑制其生长，或根治。为达到本专利技术所定义范围的目的，生物反应调节剂是可激活体内天然免疫系统的物质，典型地包括细胞因子诱导剂和免疫佐剂。细胞因子诱导剂是诱导细胞因子产生的物质，包括细胞因子如IL-1，TNF；天然产物，如胞壁酰二肽、脂多糖类和β-葡聚糖；合成的细胞因子诱导剂，如公开在美国专利5,312,831和4,666,890中的物质，此公开报道已被文献引用作为参考。细胞因子诱导剂是本专利技术优选的生物反应调节剂。特别优选的细胞因子诱导剂是公开在美国专利5,312,831(EP652228)的式I，结构为 其中，R1选自氢、取代或未取代(C1-C20)烷基、取代或未取代环烷基、取代或未取代环烷基烷基、乙烯基、乙炔基、取代或未取代氨基、取代或未取代酰氨基、取代或未取代芳基、取代或未取代芳烷基、取代或未取代芳氧基、取代或未取代烷氧基芳基、取代或未取代烷氧芳烷基及取代或未取代的含1-4个杂原子的单环或双环杂环基，杂原子选自氮、硫和氧原子；Ra和R3分别选自氢、取代或未取代的(C1-C6)烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的烷氧芳烷基、乙烯基、乙炔基及取代或未取代的含1-4个杂原子的单环或双环杂环基，杂原子选自氮、硫和氧原子，对于R3，在所述杂环中杂原子不直接与-CH-X-部分的-CH-基键合；R2，Rb和Rc分别选自羧基或被护羧基、羧基或被护羧基低级烷基和羧基酰胺；X是氧或氮；R4是H或氨基保护基；其中，上述取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰氨基、芳基、芳烷基、芳氧基、烷氧芳基、烷氧芳烷基和杂环基的取代基选自卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氨基、单-或二-低级烷氨基、芳氨基、芳烷氨基、羧基、甲酰基、低级烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、低级烷基硫代基、芳基硫代基、芳烷基硫代基、芳基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、芳烷基亚硫酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基及含1-4个杂原子的单环或双环杂环基，杂原子选自氮、硫和氧；或其药物可接受的盐。取代基的定义及式I化合物的制备方法见美国专利5,312,831和EP652228。式I细胞因子诱导剂可能含一个或多个不对称碳原子；在此情况下，式I化合物包括各种非对映体、外消旋体及其各种R和S异构体(entantiomers)。上述化合物各种具体定义及这些定义的实例如下所示(摘自EP652228B)a)(C1-C20)烷基可以是一种具有1-20个碳原子的直链或支链低级烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、异戊基、己基、异己基等。b)环烷基可以是一种具有3-6个碳原子的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。c)环烷基烷基可以是一种具有4-12个碳原子的环烷基烷基，如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、2-环丙基乙基、1-环丁基乙基、2-环丁基乙基、1-环戊基乙基、2-环戊基乙基、1-环己基乙基、3-环己基丙基、3-环戊基丙基、4-环己基丁基、4-环戊基丁基、4-环戊基戊基或4-戊基环己基。d)酰氨基可以是酰基部分从一种酸，如有机羧酸或碳酸衍生的酰氨基。每个酰氨基分子中包括脂肪基、芳基和/或杂环基。这些具有酰基的脂酰基从脂肪酸中衍生，包括烷酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、α-乙基-己酰基、庚酰基、月桂酰基、硬脂酰基、二十二烷酰基)，一组化学式CH3(CH2)31CO，2CHCO，2CHCO，CH3(CH2)41CO等)；低级烷氧基羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、叔戊氧羰基等)等。酰基部分也可以是芳酰基，酰基由一种取代或未取代芳基的酸衍生而来，其中，芳基可以包括苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基等。其适当的例子如下芳酰基(如苯酰基、甲苯酰基、二甲苯酰基、萘酰基、邻苯二甲酰基等)；芳烷氧基羰基(如苄氧羰基、二苯基甲氧羰基、三苯基甲氧羰基、α-萘基-甲氧羰基等)等。酰基部分也可以是杂环酰基，其中酰基由一种具有杂环的酸衍生而来，包括杂环羰基，其中杂环部分是至少含有一个杂原子的5-6员杂环，其含有至少一个至四个杂原子，杂原子选自氮、氧和硫(如噻吩酰基、呋喃甲酰基、吡咯羰基、5-氧-2-吡咯烷羰基、烟酰基等)等。e)芳基可以是一种具有6-15个碳原子的芳基，如苯基、联苯基、1-萘基或2-萘基。f)芳烷基可以是一种具有7-15个碳原子的芳烷基，如苄基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、5，6，7，8-四氢-1-萘基、5，6，7，8-四氢-2-萘基、苯乙基、3-苯基丙基或4-苯基丁基。g)芳氧基可以是一种具有6-15个碳原子的芳氧基，如苯氧基、联苯氧基、1-萘氧基、或2-萘氧基。h)烷氧芳基或烷氧基芳烷基可以是一种具有6-21个碳原子的烷氧芳基或烷氧基芳烷基，如苯酰基，或烷氧基苯甲基。i)含1-4个杂原子的单环或双环杂环基，杂原子选自氮、硫和氧原子，可以是一种具有4-15个碳原子的杂环基，如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、naphthidinyl基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，4-苯并二噁烷基、1，3-苯并二噁烷基、1，2，3-三唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、四唑基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、咪唑烷基、2-咪唑基、吗啉代基、piperizine N-氧化物基、哌本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗哺乳动物实体瘤的方法，该方法包括对所述哺乳动物以有效量的一种生物反应调节剂及一种化学治疗剂的组合进行给药。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JJ小吉邦斯，G杜卡特，J卢卡斯，LA斯派克，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]