腺苷受体激动剂，尤其是与Ａ３腺苷受体结合的激动剂，被用于诱导体内Ｇ－ＣＳＦ的产生或分泌，预防或治疗药物的毒副作用，或预防或治疗白细胞减少症，尤其是由药物诱发的白细胞减少症；和抑制异常细胞的生长和增殖。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于癌症的领域，与癌症的治疗或想要消除癌症治疗中的副作用的治疗有关。现有技术下面列出一些与描述本专利技术工艺状况相关的现有技术。通过下列所列出的文献的黑体字部分可以得到这里所列举的参考文献。1.Linden J.The FASEB J.52668-2676(1991)；2.Stiles G.L.Clin.Res.3810-18(1990)；3.Stolfi R.L.，等.Cancer Res.43561-566(1983)；4.Belardinelli L.等Prog.Cardiovasc.Dis.3273-97(1989)；5.Collis M.G.，Pharmacol.Ther.41143-162(1989)；6.Clark B.和Coupe M.Int.J.Cardiol.231-10(1989)；7.Dubey R.K.等Circulation962656-2666(1997)8.Soderback U.等Clin.Sci.81691-694(1994)；9.Gilbertsen R.B.Agents actions2291-98(1987)；10.Bouma M.G.等.J.Immunol.1534159-4168(1994)；11.Rozengurt E.Exp.Cell Res.13971-78(1982)；12.Gonzales F.A.，等，PNAS USA879717-9721(1990)；13.Sandberg G.和Fredholm B.B.，Thymus363-75(1981)；14.Pastan I.H.等Annu.Rev.Bioche7n.44491-495(1975)；15.WO 99/02143；16.Fishman P.，等Cancer Res.583181-3187(1998)；17.Djaldetti M.等Cliiz.Eyp.Metastasis14189-196(1996)；18.Fishman P.等Cancer Research583181-3187(1998).本专利技术的背景骨髓中毒是一种最常见的、严重的化疗并发症，是限制化疗药物给药剂量的因素之一。它导致的病人生命危险的发病率和实际的死亡率高于其它的化疗副作用，并且还会导致住院天数的增加。此外，药物诱导的骨髓抑制限制了大量的、对患有恶性肿瘤病人可能更有效的化疗剂量的给药。解决这种不利后果的几种方法包括使用锂、前列腺E、干扰素、乳铁传递蛋白和粒细胞-巨噬细胞菌群刺激因子生长因子(GM-CSF)和粒细胞-菌落刺激因子生长因子(G-CSF)。到目前为止，生长因子例如G-CSF的使用是治疗患有噬中性白细胞细胞减少症病人的一种权威的方法。它可以刺激造血原始粒子的增殖和和分化，还能控制噬中性粒细胞和巨噬细胞的功能活性。但是，G-CSF的治疗很昂贵，并且，由于它是一种重组细胞蛋白，所以它有伴随的副作用。腺苷是一种内源性嘌呤核苷，普遍存在于哺乳动物细胞中。腺苷存在于血浆和其它细胞外液体介质中，它的多数生理学效应通过细胞表面的受体而发挥出来，是一种重要的调节蛋白。它由代谢活跃或受应力的细胞释放进入细胞外环境。已知它是通过跟与A1，A2和A3膜受体有关的G-蛋白结合来起效的(1-2)。腺苷与其受体的相互作用引发了信号渗出途径，主要是腺苷酸环化酶受动器系统，它利用cAMP作为第二信使。虽然与Gi蛋白结合的A1和A3受体抑制了腺苷酸环化酶并导致细胞内cAMP的水平下降，但是与Gs蛋白结合的A2受体可以激活腺苷酸环化酶，从而增加cAMP的水平(3)。由于几乎在所有的细胞中都可以发现腺苷的特定表面受体，所以几乎所有的机体器官系统在某种程度上都要受其局部释放的调节。这包括心脏电生理学性质的调节，神经传递素释放的镇静和抑制以及高血压蛋白原酶释放的调节和肾中血管紧张的调节(4-7)。腺苷对免疫系统发挥着各种作用，包括通过抑制细胞因子释放而发挥的抗炎活性，抑制血小板凝聚的作用，诱导促红细胞生成素的产生和调节淋巴细胞功能(8-10)的作用。此外，发现腺苷在一些中枢神经系统(CNS)的调节、伤口痊愈、利尿和控制疼痛中也有一定的作用。还证明腺苷能诱导正常细胞的广泛增殖(11-14)。这种细胞生长的调节作用可能是间接的通过上述的腺苷酸环化酶受动器系统来实现的。在最近的研究中发现腺苷作为一种化学保护剂，其活性可能与其能刺激骨髓细胞的增殖有关。此外，还发现腺苷对肿瘤细胞有抑制作用，这种作用显然是通过G0/G1细胞循环抑制和减少端粒信号(telomericsignal)来实现的(17-18)。这种双重作用使腺苷变成了癌症治疗的很有吸引力的设想。本专利技术的概述根据本专利技术可以发现腺苷A3受体激动剂(A3RAg)有一种双重功效，一方面它们可以抑制恶性细胞的增殖，另一方面它们可以抵消化疗的毒副作用。A3RAg化合物可以明确地抑制肿瘤细胞的增殖和生长，与抗肿瘤细胞毒素的药物协同作用可以减少肿瘤负荷，可以诱导骨髓细胞和白细胞细胞的增殖和分化，并且能抵消其它药物尤其是化疗药物的毒副作用。而且，根据本专利技术还发现A3RAg可以通过一系列的给药形式包括非胃肠道给药，特别是口服给药的形式来发挥这些活性。依据本专利技术进一步发现一些A3RAg活性可以通过其它的腺苷A1或A2受体的激动剂和拮抗剂来进行模拟腺苷A1受体激动剂(A1RAg)与A3RAg共同承担诱导G-CSF分泌的活性；腺苷A2受体激动剂(A2RAg)与A3RAg共同承担抑制恶性细胞增殖的活性；以及腺苷A2受体拮抗剂(A2RAn)与A3RAg共同承担抵消药物毒副作用的活性，例如治疗或预防白细胞减少症。本专利技术在其最广泛的意义上涉及了活性成分得到下列治疗学/生物学效果之一的应用诱导机体内G-CSF的产生或分泌；预防或治疗药物的毒副作用或预防或治疗白细胞减少症，尤其是药物诱发的白细胞减少症；以及抑制异常细胞的生长和增殖。活性成分可以是A3RAg或可以产生这些治疗效果的腺苷受体系统激动剂或拮抗剂，该效果是指通过使用A3RAg而可以得到的的效果。本专利技术提供了一些具体的实施方案。第一个实施方案被称为“G-CSF-诱导实施方案”，包括活性成分的应用，所说的活性成分可以是能够在受治疗者机体内导致G-CSF分泌的A3RAg或A1Rag。已知G-CSF可以刺激造血原细胞的增殖和分化，并且能够控制噬中性粒细胞和巨噬细胞的功能活性。因此，G-CSF诱导剂例如上面提及的这些诱导剂，可能具有很高的治疗学价值，例如，在抵消(即预防、减少或改善)骨髓中毒性方面。以这个实施方案为依据的是一种诱导受治疗者机体内G-CSF分泌的方法，包括给予受治疗者一定数量的活性成分，该活性成分包括A3RAg、A1RAg以及A3RAg与A1RAg的联合构成的组。与这个实施方案相一致的还有另外一种治疗处理的方法，该方法包括给予受治疗者所需有效量的所说的活性成分以达到治疗作用，所说的治疗作用包括诱G-CSF的产生或分泌。通过这一实施方案进一步提供了一种用所说的活性成分制造一种可诱导G-CSF分泌的药物组合物的应用。通过这一实施方案也提供了一种用于在机体内诱导G-CSF产生或分泌的药物组合物，该组合物包含可药用的负载的有效量的所述活性成分。根据本专利技术的另外本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种诱导受治疗者体内Ｇ－ＣＳＦ分泌的方法，该方法包括给予受治疗者有效量的活性成分，该活性成分选自腺苷Ａ３受体激动剂（Ａ３ＲＡｇ）、Ａｌ腺苷受体激动剂（ＡｌＲＡｇ）以及Ａ３ＲＡｇ和ＡｌＲＡｇ的联合形式。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：P菲施曼，
申请(专利权)人：坎菲特生物药物有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]
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