本发明专利技术涉及式（Ｉ）的化合物和其药学上可接受的酸加成盐，其中Ｒ是氢、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基；Ｒ＃＋［１］是氢或卤素；或Ｒ和Ｒ＃＋［１］可以与它们所连的环碳原子一起构成－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－；Ｒ＃＋［２］和Ｒ＃＋［２’］彼此独立地是氢、卤素、三氟甲基、低级烷氧基或氰基；或Ｒ＃＋［２］和Ｒ＃＋［２’］可以一起是－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－，并且任选地被一个或两个选自低级烷基或低级烷氧基的取代基取代；Ｒ＃＋［３］，Ｒ＃＋［３’］彼此独立地是氢、低级烷基或环烷基；Ｒ＃＋［４］，Ｒ＃＋［４’］彼此独立地是－（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｍ］ＯＲ＃＋［６］或低级烷基；或Ｒ＃＋［４］和Ｒ＃＋［４′］与它们所连的Ｎ原子一起构成环状叔胺基团（ＩＩ）；Ｒ＃＋［５］是氢、羟基、低级烷基、－低级烷氧基、－（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｍ］ＯＨ、－ＣＯＯＲ＃＋［３］、－ＣＯＮ（Ｒ＃＋［３］）＃－［２］、－Ｎ（Ｒ＃＋［３］）ＣＯ－低级烷基或－Ｃ（Ｏ）Ｒ＃＋［３］；Ｒ＃＋［６］是氢、低级烷基或苯基；Ｘ是－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃＋［６］）－、－Ｎ（Ｒ＃＋［６］）Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｍ］Ｏ－或－Ｏ（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｍ］－；ｎ是０、１、２、３或４；且ｍ是１、２或３。这些化合物被发现可以用作治疗或预防与ＮＫ１受体有关的疾病的前药。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及通式I的化合物的N-氧化物 其中R是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基；R1是氢或卤素；或，R和R1可以与它们所连的环碳原子一起构成-CH＝CH-CH＝CH-；R2和R2’彼此独立地是氢、卤素、三氟甲基、低级烷氧基或氰基；或R2和R2’可以一起是-CH＝CH-CH＝CH-，可选地被一个或两个选自低级烷基或低级烷氧基的取代基取代；R3，R3’彼此独立地是氢、低级烷基或环烷基；R4，R4’彼此独立地是-(CH2)mOR6或低级烷基；或R4和R4’和它们相连的N-原子一起构成环状叔胺基团 R5是氢、羟基、低级烷基、-低级烷氧基、-(CH2)mOH、-COOR3、-CON(R3)2、-N(R3)CO-低级烷基或-C(O)R3；R6是氢、低级烷基或苯基；X是-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-(CH2)mO-或-O(CH2)m-；n是0、1、2、3或4；且m是1、2或3；和其药学上可接受的酸加成盐。现已发现本专利技术的这些N-氧化物对NK1受体具有体外活性和/或可以用作下式的化合物的前药 其是神经激肽1(NK-1，P物质)受体的拮抗剂。然而，前药的优点在于其物理性质，例如与母体药物相比增高了非肠道给药的水溶性，或可以增强消化道的吸收作用，或者可以提高长期储存的药物稳定性。式II的化合物具有有限的水溶性，不允许快速浓注。因此发现式II的化合物的衍生物使这些化合物适合肠胃外和肌肉内使用是十分有益的。已经证实式I的化合物的N-氧化物符合优良前药的全部要求。在大多数情况中前药是母体药物分子的药理学上无活性衍生物，其需要在体内自发或酶促转化以释放出活性药物，并且具有比母体药物分子改进的递送特性。现已证实对在其靶位产生预期治疗应答具有最适当结构构型和物理化学性质的分子对于将其递送至最终作用点来说不一定具备最佳分子形式和特性。通常，只有少部分的给药剂量到达靶区域，并且由于大多数药物也与非靶位相互作用，因此低效递送可能导致不良副作用。许多药物分子的转运和就地作用特性存在差异的事实是为何对药物进行生物可逆转性化学衍生化的基本原因，即形成前药常常是获得药物总体功效显著提高的一种手段。设计前药目的在于克服药学上和/或药动学上与母体药物分子有关的限制药物临床应用的问题。近年来在设计前药中业已开发出多种生物可逆转性衍生物。用酯作为含有羧基和羟基官能的药物的前药类型非常普遍。其他熟知的是肽、4-咪唑啉酮类化合物等的前药衍生物，如Drugs of the Future，1991，16(5)，443-458中所述或N-氧化物，如US 5,691,336中所述。如上所述，式II的化合物是神经激肽受体的拮抗剂。哺乳动物的速激肽P物质的中枢和外周作用与许多炎性病症(包括偏头痛、类风湿性关节炎、哮喘和炎性肠道疾病)以及催吐反射的介导和中枢神经系统(CNS)障碍如帕金森氏病(Neurosci.Res.，1996，7，187-214)、焦虑(Can.J.Phys.，1997，75，612-621)和抑郁(Science，1998，281，1640-1645)有关。“速激肽受体和速激肽受体拮抗剂”一文(J.Auton.Pharmacol.，13，23-93，1993)评述了速激肽受体拮抗剂在疼痛、头痛(尤其是偏头痛)、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、吗啡戒断症状的减弱、心血管病变、水肿(例如热损伤引起的水肿)、慢性炎性疾病(例如类风湿性关节炎)、哮喘/支气管超反应性和其他呼吸疾病(包括变应性鼻炎)、肠道炎性疾病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、眼损伤和眼炎性疾病中有效性的证据。此外，目前正在开发神经激肽1受体拮抗剂用于治疗许多与速激肽、特别是P物质的过量或失衡有关的生理障碍。P物质参与其中的病症的实例包括中枢神经系统的障碍，例如焦虑、抑郁和精神病(WO 95/16679、WO 95/18124和WO 95/23798)。神经激肽-1受体拮抗剂进一步适用于治疗晕动病和治疗诱导的呕吐。此外，《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Medicine，Vol.340，No.3 190-195，1999)中描述了利用选择性神经激肽-1受体拮抗剂减轻顺铂诱导的呕吐。此外，神经激肽-1受体拮抗剂在治疗某些形式的尿失禁中的应用描述在Neuropeptides，32(1)，1-49，(1998)和Eur.J.Pharmaco1.，383(3)，297-303，(1999)中。此外，US 5,972,938描述了一种通过施用速激肽受体，例如NK-1受体拮抗剂治疗精神免疫性(psychoimmunologic)或心身障碍的方法。本专利技术的目的是式I的化合物及其药学上可接受的盐，上述化合物的制备，含有它们的药物及其制造，以及上述化合物在控制或预防疾病中或在制备相应药物中的应用，所述疾病尤其是在上文所提及种类的疾病和障碍。本专利技术最优选的适应症是那些疾病，其包括中枢神经系统的障碍，例如通过施用NK-1受体拮抗剂治疗或预防的某些抑郁性障碍或呕吐。一种主要抑郁发作被定义为在至少两周的期间中的绝大多数天内并且几乎是每天，出现抑郁心境或对所有，或者几乎所有活动失去兴起或快感。无论所述术语是单独出现还是联合存在，本说明书中所用通用术语的下列定义皆适用。在此所用的术语“低级烷基”表示含有1-7个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。优选的低级烷基是具有1-4个碳原子的低级烷基。术语“低级烷氧基”代表其中烷基残基定义如上且其经氧原子连接的基团。术语“卤素”代表氯、碘、氟和溴。术语“环烷基”代表含有3-6个碳原子的饱和碳环基团。术语“环状叔胺”代表，例如吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基或1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基。优选实例是其中X是-C(O)N(R6)-且其中R6是甲基的化合物，例如下列化合物4-{5--4-邻甲苯基-吡啶-2-基)-4-氧基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，5’--4’-邻甲苯基-1-氧基-3，4，5，6-四氢-2H-联吡啶-4-羧酸乙酯，(RS)-6--N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺，N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(1，1-二氧代-1λ6-4-氧基-硫代吗啉-4-基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-6-(4-甲酰基-1-氧基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，N-甲基-N-(2-甲基-萘-1-基甲基)-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺，N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-N-萘-1-基甲基-4-邻甲苯基-烟酰胺，N-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺，N-(2-甲氧基-苄基)-N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺，N-(5-氯-2-甲氧基-苄基)-N-甲基-6-(4-氧基-吗啉-4-基)-4-邻甲苯基-烟酰胺，N-(2-氯-5-甲氧基-本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式的化合物 ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ｒ是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基； Ｒ↑［１］是氢或卤素；或， Ｒ和Ｒ↑［１］可以与它们所连的环碳原子一起构成－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－； Ｒ↑［２］和Ｒ↑［２’］彼此独立地是氢、卤素、三氟甲基、低级烷氧基或氰基；或 Ｒ↑［２］和Ｒ↑［２’］可以合在一起是－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－，可选地被一个或两个选自低级烷基或低级烷氧基的取代基取代； Ｒ↑［３］，Ｒ↑［３’］彼此独立地是氢、低级烷基或环烷基； Ｒ↑［４］，Ｒ↑［４’］彼此独立地是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＯＲ↑［６］或低级烷基；或 Ｒ↑［４］和Ｒ↑［４’］与它们所连的Ｎ－原子一起构成环状叔胺基团： ＊＊＊ Ｒ↑［５］是氢、羟基、低级烷基、－低级烷氧基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＯＨ、－ＣＯＯＲ↑［３］、－ＣＯＮ（Ｒ↑［３］）↓［２］、－Ｎ（Ｒ↑［３］）ＣＯ－低级烷基或－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３］； Ｒ↑［６］是氢、低级烷基或苯基； Ｘ是－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［６］）－、－Ｎ（Ｒ↑［６］）Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｏ－或－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－； ｎ是０、１、２、３或４；且 ｍ是１、２或３； 和其药学上可接受的酸加成盐。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：T霍夫曼，SM波利，P施尼德，A斯莱特，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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