制备一种A2A型腺苷受体激动剂及其多晶形物的方法技术

本发明专利技术披露了一种适合于大规模制备Ａ↓［２Ａ］－腺苷受体激动剂的方法，并且还涉及该化合物的多晶形物的制备方法，以及涉及分离一种特定的多晶形物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种大规模制备A2A型腺苷受体激动剂的方法，同 时也涉及该化合物的多晶形物，以及分离一具体多晶形物的方法。
技术介绍
腺苷是一种天然存在的核苷。核苷是通过与称为A" A2A、 A2B 和A3的一族腺苦受体相互作用发挥其生物效应，所有这些受体调 节着重要生理过程。腺苷的生物效应之一是扩张冠状血管作用，而这种结果是通过与A2A型腺苷受体的相互作用产生的。已经发现腺苦的这种作用可以用来作为心脏成4象的辅助，其中，在给予显^f象剂 (例如铊201)之前，冠状动脉被扩张，并因此通过^L察由此产生 的图4象，可以确定是否存在冠状动脉疾病。这种4支术的伊0点在于它 避免4吏用了通过在3#车上运动来促4吏心脏血管舒张的更传统的方 法，这种传统方法显然对于患有心脏疾病的患者是不希望的。然而，腺普的给药有许多缺点人类的腺苷的半衰期非常短(< 10s)，并且，其具有所有与Ap A2A、 A2B、和A3受体激动有关的影响。因而，使用选择性的腺香A2A受体激动剂可提供能引起心脏血管舒张的一个更好的方法，尤其是具有更长的半衰期并且几乎没 有副作用。美国专利第6，403，567号纟皮露了一类具有这些所希望的性能的 化合物，且其全部内容结合于此供参考。特别是在该专利中披露的 一种化合物(l-(9-6-氨基嘌呤-2-基)吡唑-4-基)-N-甲基曱酰胺，已经显示出是一种 具有高度选择性的腺苷A2A受体激动剂，并且作为用于心脏影像的 心脏血管舒张剂目前正在经历临床实验。有了对这个化合物以及类似化合物的高度关注，人们很希望找 到新的合成方法，来^是供一种用于高产量和高纯度地制备大量该物 质的^更利方法。纟皮露该受关注化合物的专利(美国专利第6,403,567 号)^是出了用于制备该化合物的几种方法。然而，虽然这些方法^又适 合于小规模的合成，但是该专利中披露的所有合成方法都采用保护 基，而这对于大规模合成是不希望的。另外发现所希望的产品(即l-(9-3，4-二羟基 -5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基}-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)->^-曱基甲 酰胺)能够至少以三种不同的晶体形式存在，其中最稳定的是一水 合物。这种一水合物在相对湿度应力状态下是稳定的，直至达到其 熔点。因此，希望在新的合成中制备的最终产品为稳定的一水合物。
技术实现思路
因此，本专利技术的目标之一是提供简便的合成，用于大规模制备 (l-(9--3,4-二羟基-5-(羟曱基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌 呤-2-基)吡唑-4-基)-N-曱基曱酰胺及其多晶形物，优选其一水合物。 因此，在第一方面，本专利技术涉及化学式I的化合物的制备<formula>formula see original document page 10</formula>式I包括使式(3 )的化合物(3)与甲胺作用。在一种实施方式中，该反应是在甲胺水溶液中进行，反应起始温 度约0-5。C,然后加热升温到约50-70°C。可替代地，该反应按上述 但在密闭的压力反应器中进行。在第二种实施方式中，将该产物溶解在例如二曱基亚砜的溶剂 中、添加纯水、过滤由此形成的浆体、用水洗涤过滤器中的内含物、再用乙醇洗涤，在温度不超过40°C下，在真空中干燥该残余的固体, ^f吏产物作为纯一水合物^皮分离出。在第二方面，本专利技术涉及式(3)的化合物的制备，包括使式(2)的化合物与2-曱酰基-3-氧代丙酸乙酯作用。在一种实施方式中，该反应是在乙醇中与约l.lmol当量的2-曱酰基-3-氧代丙酸乙酯进行，反应温度约80。C。在第三方面，本专利技术涉及式(2)的化合物的制备，<formula>formula see original document page 12</formula>(2)包括使式(1 )的化合物<formula>formula see original document page 12</formula>(1)与肼作用。上面所述的合成适用于所希望的产物的大规才莫合成，虽然最终 产物中可见少许杂质，但其得到了良好的产率。已经显示该杂质为 式(2)的未发生变化的中间产物，也就是具备下式的化合物虽然该杂质可以通过结晶乂人最终产物中除去/f旦还是决定寻找 一种可替代的合成，其具备上述合成的所有优点，并且没有产生作为最终产物中的杂质的式(2)的化合物。因此，在第四个方面，本专利技术涉及一种通过使式(4)的化合物<formula>formula see original document page 13</formula>(4)与曱胺相互作用合成(l-(9-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-曱基甲酰胺的方法。 在一种实施方式中，该反应是在曱胺水溶液中进行，起始温度约0-5。C,然后加热到约50-70°C。该反应优选在一个密闭的压力反 应器中进行。在第二种实施方式中，通过将该产物溶解在例如二曱基亚石风的 溶剂中、添加纯水，过滤所形成的浆体、用水洗涤过滤器中的内含 物、再用乙醇洗涤，在温度不超过40。C下，在真空中干燥残留的固 体，使之作为纯的一水合物被分离出。在第五个方面，本专利技术涉及式(4)的化合物<formula>formula see original document page 14</formula>(4)的一种合成方法，包括使式(2)的化合物<formula>formula see original document page 14</formula>(2)与过量的2-曱酰基-3-氧代丙酸乙酯作用，优选过量约2-10倍，更 优选过量约5-10倍。在一种实施方式中，该反应是在乙醇中进行，温度大约80。C。 2-曱酰基-3-氧代丙酸乙酯以5-10倍的过量存在。附图说明图1是(1-{9-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺的 一水合物的 !HNMR图(形态A )。图2示出了(l-(9-6-氨基。票呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺的一7jc合物的 热分析。图3是示出了(l-(9-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)"^-甲基甲酰胺一水化物的X射线衍射图。图4是示出了(l-(9-6-氨基嘌呤-2-基)吡唑-4-基)-N-甲基甲酰胺的形态B的 X射线衍射图图5是示出了(l-(9-6-氨基嘌呤-2-基〉吡唑-4-基)-N-甲基曱酰胺的形态A与形 态C相比的X射线书f射图。具体实施例方式如本专利技术书中所使用的，下面的单词和短语一般指下文所阐明 的意思，除非-使用这些单词或短语的上下文另有所指。"可选的"或"可选地"意指继后所描述的事件或情况可发生 或可以不发生，该描述包括其中所述事件或情况发生的情况和未发 生的情况。术语"治疗上有效用量"是指在对需要治疗的哺乳动物给药时， 式I的化合物的量足以实现如下文所限定的治疗。治疗上有效用量 将依据治疗的对象和疾病状况、治治对象的体重和年龄、疾病状况 的严重性和给药方式等等而不同，而这些都很容易地由本领域的技 术人员决定。术语"治疗"表示对哺乳动物疾病的所有治疗，包括(i) 预防疾病，也就是使该疾病的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种大规模制备（１－｛９－［（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３，４－二羟基－５－（羟甲基）氧杂环戊－２－基］－６－氨基嘌呤－２－基｝吡唑－４－基）－Ｎ－甲基甲酰胺的方法：　＊＊＊　包括：　使式（３）的化合物　＊＊＊　（３）　与甲胺反应。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：杰夫扎布沃茨基，埃尔法蒂赫埃尔扎因，
申请(专利权)人：CV医药有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]