本发明专利技术包括具有下式(I)的1-磷酸鞘氨醇受体2(S1P2)拮抗剂：其中R1是-CH2CH＝CH2、-CH3、或-CH2CH2CH2OH,R2是-H、-CH2C02H、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CONH2、或-CH2C02Et并且R3是4-取代-2,6-二氯吡啶、4-取代-2-氯-6-羟乙基吡啶、4-取代-2-氯-6-羟丙基吡啶、4-取代-2-(氨乙基)-6-氯吡啶、4-取代-2-(氨乙基甲基)-6-氯吡啶、或5-取代-2,3-二氯噻吩。还公开了包含所述1-磷酸鞘氨醇S1P2受体2拮抗剂受体的用于治疗肿瘤性眼病、失明、以及纤维化肺、肾脏、肝脏和皮肤疾病的药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型1-磷酸鞘氨醇受体拮抗剂相关申请的交叉参考本申请要求2012年3月26日提交的美国临时申请61/615454的优先权。专利
本专利技术涉及1-磷酸鞘氨醇(S1P)受体及治疗和预防与此受体相关的状况所用的化合物。更特别地，本专利技术涉及一种已知的1-磷酸鞘氨醇受体2(S1P2)拮抗剂JTE013的衍生物的制备和生物测试。S1P2拮抗剂有潜力用于癌症、动脉粥样硬化、糖尿病性视网膜病变及其他炎性疾病。在这些炎性疾病中可用S1P2拮抗剂治疗的是表征为纤维化的那些，包括慢性肺部疾病、慢性肝肾疾病、慢性心脏病、和皮肤疾病如硬化症/硬皮病。所述S1P2拮抗剂也可用于治疗多形性成胶质细胞瘤(脑癌)、小儿神经母细胞瘤及其他癌症。专利技术背景受体拮抗剂是用作经与受体结合不引发生物应答、但会阻断或抑制激动剂-介导的应答的细胞受体配体的化学化合物。在药理学上，拮抗剂对其同源(cognate)受体有亲和力但无效力，其结合会破坏相互作用并抑制激动剂或逆向(inverse)激动剂在受体位点的功能。拮抗剂通过结合受体上的活性位点或变构位点来介导其作用，或它们可在通常不涉及细胞受体活性生物学调控的独特位点发生相互作用。拮抗剂活性可以可逆或不可逆，这取决于所述拮抗剂-受体复合物的寿命,而这又取决于拮抗剂受体结合性质。药物拮抗剂绝大部分通过在受体上的结构限定的结合位点与内源性配体或底物竞争来实现其效力。血管生成直接与多种病理条件如肿瘤生长、炎症和糖尿病性视网膜病变有关。目前治疗眼中异常血管生成的途径包括激光疗法，该法破坏一些视网膜组织来保护一些视力，以及给药抗-VEGF抗体和/或抗-VEGFRNA适体(aptomer)。仍很需要改进的方法和药剂来预防并治疗与在眼组织中的异常血管生成和有害的病理性血管生成有关的状况。1-磷酸鞘氨醇(S1P)是脂质调节物，其调控多种生物过程，如细胞增殖、迁移、存活及分化。通过鞘氨醇激酶1(Sphk1)和鞘氨醇激酶2(Sphk2)将鞘氨醇磷酸化而产生的S1P，由S1P-特异性磷酸酶和裂解酶降解。它是对调控独特的细胞内信号通路的五种(5)细胞表面的G-蛋白偶联S1P受体S1P1R、S1P2R、S1P2R、S1P4R和S1P5R有高亲合力的配体。S1P1、S1P2和S1P3受体表达广泛，而S1P4和S1P5的表达在免疫和神经系统的细胞中分别为显性的。S1P1受体与G1信号通路排他性偶联，而S1P2和S1P3受体既与G1偶联也与Gq和G12/13通路偶联。然而，S1P2强力活化G12/13，而S1P3优选活化Gq。FTY720是强力免疫调控物，其具有包括磷酸化成为FTY720-P的作用机制,FTY720-P是T淋巴细胞中五种S1P受体中的四种的激动剂。之前显示，FTY720是强力的淋巴细胞定向移动的调控物，但FTY720对血管因素的作用之前是未知的。已证明血管内皮细胞包含"活化"FTY720及其类似物的酶系统。培养的内皮细胞如人脐静脉内皮细胞(HUVEC)在为研究血管生成的体外模型系统中是可接受的。经与HUVEC条件培养基或细胞提取物温育，FTY720磷酸化并能活化内皮细胞来以百日咳-毒素敏感方式迁移，表明它活化了G1-偶联的S1P受体。本文显示内皮细胞-源的鞘氨醇激酶-2(SK2)参与了FTY720活化成为FTY720-P。S1P受体也调控重要的血管系统的生理功能，如血管形态发生和成熟，心脏功能，血管渗透和肿瘤血管生成。事实上，无S1P1胚胎由于在妊娠E12.5-14.5天的大出血而死亡，因为S1P1受体是胚胎血管系统适当稳定化所必需的，通过促进在内皮和血管平滑肌细胞间形成强N-钙粘蛋白-基的连接。然而，缺乏S1P2或S1P3受体的小鼠可存活并且可生育。有趣的是，S1P1/S1P2双无胚胎比无S1P1胚胎显示出更艰难(severe)的表型，表明S1P2受体在胚胎血管发育中也有显著意义。另外，无S1P2小鼠很聋，因为内耳血管纹内的血管异常和柯蒂氏器官的感觉毛细胞退化。另外，斑马鱼基因里隔(miles-apart)(Mil)中的突变作为S1P2类似物，会由于心肌细胞前体缺陷迁移导致心脏发育缺陷(心脏二分叉)，低估了此受体对鱼心脏发育的意义。然而，S1P2受体在血管发育和病理中的作用是研究的活跃领域。形成新血管的过程称为血管生成。在血管生成中，血管内皮细胞经历了顺序的增殖、迁移和形态发生来形成新的毛细血管网。在正常或非病理条件，血管生成出现在良好-限定的条件如伤口愈合、组织和细胞的缺血应答，以及在胚胎和胎儿发育中。然而，持续或不受控的血管生成会导致多种疾病状态或状况，并且在实体肿瘤时，可能是维持疾病状态的必要条件。Hla等的美国专利7,838,562公开并权利要求了血管内皮1-磷酸鞘氨醇受体的数个激动剂化合物，确认其可用于治疗血管渗透性病症，包括给药治疗有效量的化合物，其选自包含2-氨基-2-[2-(4-八苯基)乙基]丙-1,3二醇，或2-氨基-2-甲基-4-[4-庚氧-苯基]丁-1-醇的组。所述血管渗透性病症可以是任何与内皮损伤有关的病症、血小板减少症、缺血性外周血管疾病、多种糖尿病相关性外周血管病症中任一种、出血性登革热、急性呼吸窘迫综合症、血管渗漏综合征、或其组合。上述化合物可以是用鞘氨醇激酶-2磷酸化为用作1-磷酸鞘氨醇受体激动剂的磷酸化形式。Brinkman等的美国专利7,910,626公开了治疗慢性或充血性心衰的化合物，包括对所述受试者给药治疗有效量的游离形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3二醇或其药物可接受盐或磷酸盐。Kiuchi等的美国专利8,114,902公开并权利要求了用于治疗或预防自身免疫病或器官或组织移植所致的急性和慢性抵抗、骨髓移植所致的移植物抗宿主(GvH)病、和治疗或预防变应性疾病的化合物。特别合适的化合物包括2-氨基-2-{2-[2'-氟-4'-(4-甲基苯基硫代)二苯基-4-基]乙基}丙-1,3二醇和2-氨基-4-[2'-氟-4'-(4-甲基苯基硫代)二苯基-4-基]-2-(磷酰氧甲基)丁醇的药物可接受的酸添加盐、水合物或溶剂合物。Hla等的美国专利申请2011/0015159公开并权利要求了血管内皮1-磷酸鞘氨醇受体的数个新型激动剂。已知化合物激动剂如FTY720可用鞘氨醇激酶-2磷酸化为用作1-磷酸鞘氨醇受体激动剂的磷酸化形式。这些血管内皮受体激动剂可配制成治疗血管渗透性病症和不希望的血管内皮细胞凋亡的药物组合物。Kawasaki等的美国专利WO01/98301涉及具有1-磷酸鞘氨醇受体拮抗活性的新吡唑吡啶化合物及其在用作纤维化药物(remedies)的药物组合物中的用途，其包含Sph-1-P受体拮抗活性或药物可接受盐作为活性组分。特别地，所述专利技术涉及下式的新化合物:通式(1)其中R1、R2和R3各为C1-8烷基等等；R4是氢等；R5和R6各独立为氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素；X是NH-,-O-,-CH2-,Y是NH-；Z是CO-；W是NH-；并且A是芳基或杂芳基，这些化合物据确认对血管平滑肌增厚所致的肝脏、肾脏、和肺纤维化或动脉粥样硬化有治疗效果。S.Nakade等的欧洲专利申请EP1424078A1公开并权利要求了数个S1P拮抗剂作呼吸疾本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种1‑磷酸鞘氨醇受体2(S1P2)拮抗剂及其生理可接受的盐和溶剂合物,所述拮抗剂具有下式:其中R1是‑烯丙基、‑CH3、或‑CH2CH2CH2OH,R2是‑H、‑CH2C02H、‑CH2CH2OH、‑CH2CH2CH2OH、‑CH2CONH2、或‑CH2C02Et并且R3是4‑取代‑2,6‑二氯吡啶、4‑取代‑2‑氯‑6‑羟乙基吡啶、4‑取代‑2‑氯‑6‑羟丙基吡啶、4‑取代‑2‑(氨乙基)‑6‑氯吡啶、4‑取代‑2‑(氨乙基甲基)‑6‑氯吡啶、5‑取代‑2,3‑二氯噻吩，条件是如果R2是‑H，则R1不能是‑CH3。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.03.26 US 61/615,4541.一种1-磷酸鞘氨醇受体2(S1P2)拮抗剂及其生理可接受的盐,所述拮抗剂具有下式:其中R1是-烯丙基、-CH3、或-CH2CH2CH2OH,R2是-H、-CH2CO2H、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CONH2、或-CH2CO2Et并且R3是4-取代-2,6-二氯吡啶、4-取代-2-氯-6-羟乙基吡啶、4-取代-2-氯-6-羟丙基吡啶、4-取代-2-(氨乙基)-6-氯吡啶、4-取代-2-(氨乙基甲基)-6-氯吡啶、5-取代-2,3-二氯噻吩，条件是如果R2是-H，则R1不能是-CH3，所述拮抗剂选自以下具体化合物：2.根据权利要求1所述的1-磷酸鞘氨醇受体2拮抗剂及其生理可接受的盐,所述拮抗剂为：3.根据权利要求1所述的1-磷酸鞘氨醇受体2拮抗剂及其生理可接受的盐,4.根据权利要求1所述的1-磷酸鞘氨醇受体2拮抗剂及其生理可接受的盐,所述拮抗剂为：5.根据权利要求1所述的1-磷酸鞘氨醇受体2拮抗剂及其生理可接受的盐,所述拮抗剂为：6.根据权利要求1所述的1-磷酸鞘氨醇受体2拮抗剂及其生理可接受的盐,所述拮抗剂为：7.根据权利要求1所述的1-磷酸鞘氨醇受体2拮抗剂及其生理可接受的盐,所述拮抗剂为：8.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的1-磷酸鞘氨醇受体2拮抗剂，与一或多种生理可接受载体或赋形剂组合。9.一种药物组合物，其包含权利要求2所述的1-磷酸鞘氨醇受体2拮抗剂，与一或多种生理可接受载体或赋形剂组合。10.一种药物组合物，其包含权利要求4所述的1-磷酸鞘氨醇受体2拮抗剂，与一或多种生理可接受载体或赋形剂组合。11.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的1-磷酸鞘氨醇受体2拮抗剂，结合选自由细胞毒性剂、化疗剂、激素类、类固醇类抗炎药、强的松、皮质类固醇、非类固醇抗炎药(NSAIDs)、阿斯匹林、对乙酰氨基酚和混合物组成的组的其它药理学药剂。12.一种药物组合物，其包含权利要求2所述的1-磷酸鞘氨醇受体2拮抗剂，结合选自由细胞毒性剂、化疗剂、激...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗尔夫·E·斯文森，
申请(专利权)人：罗尔夫·E·斯文森，
类型：发明
国别省市：美国;US
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