A1腺苷受体的部分和全促效药制造技术

本发明专利技术披露了新颖化合物，该化合物是部分和全Ａ↓［１］腺苷受体促效药，对于治疗各种疾病状态有益，尤其对于治疗心动过速和心房扑动、心绞痛、心肌梗死、以及高脂血症有益。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及Ai腺苷受体的部分和全促效药的新颖化合物，并且 涉及其在用于治疗包括心血管疾病(尤其是心律不齐)在内的各种 不同的哺乳动物疾病状态和预防起因于心律不齐、缺血、中枢神经 系统(CNS )紊乱(包括疼痛、癫痫、呕吐)以及代谢机能紊乱(包 括糖尿病和肥胖症)的猝死方面的应用。本专利技术还涉及用于制备这 种4匕合物，以及含有该〗匕合物的药物组合物的方法。
技术介绍
腺苷是一种天然产生的核苷，其通过与所有调节重要生理过程 的被称为A^ A2a、 A2b、和A3的腺苷受体族相互作用发挥生物效应。例如，A2A^^苷受体调节冠状动月永血管扩张，A2B受体已交织在月巴大细胞激活、哮喘、血管舒张、细胞生长的调节、肠功能、和神经分 ;'必的i周节中(参见Adenosine A2b Receptors as Therapeutic Targets, Drug Dev Res 45:198; Feoktistov et al" Trends Pharmacol Sci 19: 148-153 ),以及A3腺苦受体调节细胞增殖过程。A,腺苷受体促效药调整儿茶酚胺的心脏刺激效果(经由抑制腺 苦酸环化酶居中调节)，和减《爰心率(HR)以及延长大部分应归于 iKAd。的活^匕的通过AV节的月永沖传4番。(B丄erman和L.Belardinelli Circulation, Vol. 83(1991), P 1499-1509以及J.C. Shryock和L. Belardinelli, The Am. J. Cardiology, Vol. 79 (1997) P2-10 ) 。 A應苦 受体的刺激缩短持续时间并降〗氐AV节细月包的动作电^立幅度，因此延长AV节细胞的不应期。因而，A,受体的刺激4是供一种处理室上性 心动过速的方法，包括节再进入心动过速的结束和在心房纤维颤动 和朴动期间的心室率4空制。A,促效药(agonists)对于呕吐和治疗非胰岛素依赖型糖尿病、 高血#唐症、癫痫(抗惊厥活性)也是有益的，而且冲是供对心脏和神 经的保护。它们在脂肪细胞方面也有抗脂肪分解的作用，从而导致 减少游离脂肪酸释;^文。因此，本专利技术的目的是提供作为半衰期大于腺普的有效的Aj 腺苷受体的全促效药或A!受体的部分促效药的化合物。优选地，本 专利技术的化合物对Ai受体有选择性，将使涉及其它腺苷受体的刺激或 对抗性的不需要的副作用减到最低限度。
技术实现思路
因此，在第一方面，本专利技术涉及化学式I的化合物NH-X-R1,5其中Rt是可选取代的环烷基、可选取代的杂环基、可选取代的芳基、 或可选取代的杂芳基；P3-T-Y-Z化学式iW是氢、卤、三氟甲基、或氰基；113是可选取代的环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基， 或可选取代的杂环基；R"和RS独立地是氢或可选取代的酰基；T和X独立地是共价键或被烷基或环烷基可选取代的1 -3个碳原 子的亚烷基；Y是-O画、-NH-、 -S隱、或共^H建；以及Z是被低级烷基或环烷基可选取代的1 -3个碳原子的亚烷基。本专利技术的第二个方面涉及药物制剂，包括有效治疗量的化学式 I的化合物及至少 一种药用f武形剂。本专利技术的第三个方面涉及利用化学式I的化合物治疗哺乳动物 疾病或身体不适的药物的方法，其可以用部分或全选4奪性At受体促 效药进行有效治疗。这类疾病包括心房纤维颤动、室上性心动过速 和心房朴动、充血性心力衰竭(包括起因于这些症状经由化合物的 抗脂解作用的猝死)、缺血(包括那由于稳定型和不稳定心绞痛引起的)、心脏移植、心肌梗死、CNS的紊乱(包括癫痫和发作)、 呕吐、以及代谢作用紊乱，尤其是由于糖尿病或肥胖症经由Ai促效 药对脂肪细胞的抗脂解作用造成的高脂血。定义和一般参数在本说明书中使用的词和词组通常具有下述规定的含义，除非 其含义另有规定。术语"烷基"指具有1-20个碳原子的单价基支链或无支链的饱 和烃链。该术语可以用诸如曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 异丁基、叔丁基、正己基、正癸基、叔癸基等基团来举例说明。术语"取代的烷基"指1 )如上述定义的烷基，其具有1-5个耳又代基，优选具有1-3个 取代基，选自由链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、 酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、 囟素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫 基、杂环基硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基 磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、 烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-S(V烷基、-S02-芳基、以及-S02-杂芳基组成的组。除非定义中另有限定，所有取代基都可选地被烷基、羟基、烷氧基、囟素、CF3、氨基、取 代的氨基、氰基、以及-S(O)nR进一步取代，其中R为烷基、芳基、 或杂芳基，而n为0、 1、或2;或2)如上述定义的烷基，插入l-5个原子或基团，其独立地选自 氧、硫和-NRa-，其中Ra选自氢、烷基、环烷基、链烯基、环链烯 基、炔基、芳基、杂芳基、以及杂环基。所有取代基可选地进一步 被烷基、羟基、烷氧基、由素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、 或誦S(O)nR取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、 1、3 )如上述定义的烷基，具有1-5个取代基，并且有如上所定义 的插入1-5个原子或基团。术语"低级烷基"指具有1-6个碳原子的支链或无支链的饱和烃 链的单价基。该术语可以由诸如曱基、乙基、正丙基、异丙基、正 丁基、异丁基、叔丁基、正己基等基团来举例说明。术语"取代的低级烷基，，指如上述所定义的低级烷基，具有1-5 个取代基，优选1-3个取代基，正如对取代的烷基所定义，或者指 如以上所定义的低基烷基，其如对取代的烷基所定义的插入如上所 定义的l-5个原子，或者指如以上所定义的低基烷基，具有如上定 义的1-5个取4^基又4翁入如上所定义的1-5个原子。术语"亚烷基，，指指支链或无支链饱和烃链的双基，其具有1-20 个碳原子，优选具有l-10个碳原子，更优选l-6个碳原子。该术语 可以由诸如亚曱基(-ch2-)，亚乙基(-ch2ch2-)，亚丙基异构体 (如，-ch2ch2ch2々XA-ch(ch3)ch2-)等基团来举例-说明。术语"低级亚烷基"指支链或无支链的饱和烃链的双基，优选 具有1-6个》友原子。术语"取代的亚烷基"指(1 )如上述所定义的亚烷基，具有1-5个取代基，选自由烷基、 链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧 基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卣素、羟基、 酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫 基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基 羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧氨基、硝 基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-S02-烷基、-S(V芳基、-so2-杂芳基组成的组。除非定义中另有限定，否则所有耳又代基可选地4皮烷基、羟基、烷氧基、卣素、cf3、氨基、取代的氨基、氰基、或-s(oyi进一步取代，其中R是烷基、芳基、或杂芳基，而n为0、 l或2; 或(2 )如上所定义的亚烷基，其被本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化学式Ⅰ的化合物：　＊＊＊　化学式Ⅰ　其中：　Ｒ↑［１］是可选取代的环烷基、可选取代的杂环基、可选取代的芳基、或可选取代的杂芳基；　Ｒ↑［２］是氢、卤、三氟甲基、或氰基；　Ｒ↑［３］是可选取代的环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、或可选取代的杂环基；　Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立地是氢或可选取代的酰基；　Ｔ和Ｘ独立地是共价键或被烷基或环烷基可选取代的１－３个碳原子的亚烷基；　Ｙ是－Ｏ－、－ＮＨ－、或共价键；以及　Ｚ是被烷基或环烷基可选取代的１－３个碳原子的亚烷基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：普拉巴易卜拉欣，埃尔法蒂赫埃尔扎因，凯文申克，罗伯特江，杰夫扎布沃茨基，李小芬，克里斯托弗莫里森，陶佩里，肖登明，
申请(专利权)人：CV医药有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]