合成IB-MECA的方法技术

本披露内容提供了一种合成ＩＢ－ＭＥＣＡ的方法。更具体而言，本披露内容提供了一种用于ＩＢ－ＭＥＣＡ“良好制造生产”（ＧｏｏｄＭａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ　Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ）（ＧＭＰ）的简单高收率方法。本方法涉及６－卤代嘌呤－９－核糖核苷与二醇保护剂的反应；在二醇受保护的６－卤代嘌呤中的伯醇的氧化；二醇受保护的６－卤代嘌呤与亲核试剂（例如，甲胺）的反应；用碘苄胺取代卤素基团和去除二醇保护基团。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术属于化学领域，更具体而言涉及A3腺苷受体激动剂的合成。
技术介绍
腺苷是普遍存在的嘌呤核苷，其由代谢活性的受胁迫细胞胞外分泌的。腺普是一种通过其结合到至少4类G-蛋白-相关的细胞表 面受体(目前分成Ap A2a、 A化和A3 )的重要调节分子。几乎所有人体组织表达1类或多类腺苷受体，并且这以高密度 包4舌各种肿瘤细月包。 At和A2受体活化引起导致^敫酶PKB/Akt和PKA活性 降4氐以及cAMP形成减少的G-蛋白4言号转导；这抑制细胞生长 。1-脱氧-1-(6-{氨基》9H-噤呤-9-基)-iV-甲基 -(3-d-呋喃核糖羰酰胺(riboforanuronamide )(甲基1-國卩"0画依菠吹喃酰胺(ibofuronamide )， IB画MECA; MW=510.29 Da)是一种对A3受体具有特异性亚微摩尔效力的口服 活性&良苦受体激动剂(Ki = 0.47M)。在体内，口服给药的IB-MECA抑制同基因(黑素瘤，结肠癌) 和异种移才直(结肠癌和前列l^癌)小鼠才莫型中的月中瘤形成。人们已经发现，向小鼠鼠口服给予IB-MECA经由粒细胞集落 刺激因子(G-CSF)的增加而刺激嗜中性粒细胞的产生，并且相应 地，IB-MECA防止细胞毒性-诱导的骨髓中毒性。 口月良IB-MECA还水卩制净果小 鼠中结肠癌的进展，并在该品系中的细胞毒性药物疗法之后刺激嗜 中性粒细胞恢复。已经积累相当多的证据表明腺苷通过其受体也在限制炎症中 起重要作用。腺苷的抗炎作用通过抑制TNF-a、白介素-l和白介素 -6的产生而被证实。腺苷涉及到介导若干种抗炎药如阿司匹林、曱 氨蝶呤和柳氮磺吡咬(sulfasalazin )的效用已经进行了描述，支持 !^苷在调节炎症过程中的作用。近来的研究表明，高选择性的A3 Ai苷受体(A3AR )激动剂IB-MECA在实-验动物才莫型中抑制TNF-a 和MIP-la体外产生，同时防止月交原质和佐剂i秀导的关节炎(AIA) 形成(WO2004/045627)。另外，已经表明，AsAR在AIA大鼠的滑 液和外周血单核细胞(PBMNC )中高度表达，并且其水平在 IB-MECA治疗后下调(WO 2004/038419)。腺普A3受体选4奪性激动剂，特别是腺。票P令化合物尤其是IB-MECA的化学合成，首先由Jacobson K.等在美国专利5,773,423 中进行了描述。美国专利申请/>开No. 2006/0014944描述了用于合成核苦酸的 方法。
技术实现思路
根据本专利技术的第 一方面，本专利技术提供了 一种用于化学合成具有下式(I)的IB-MECA的方法<formula>formula see original document page 9</formula>(I)才艮据本专利技术的该方法包括:(i)使下式(II)的6-卣代嘌呤-9-核糖核苷:<formula>formula see original document page 9</formula>(II)其中X是选自Cl、 I或Br的卤素，与二醇保护剂反应，而获得下 式(III)的二醇受4呆护的6-卣 。票呤X(III)其中所述二醇保护剂包含直链或支链的d-C6烷基基团；(ii)将式(III)的所述二醇受保护的6-卣代嘌呤中的伯醇氧 化成式(IV)的相应羧酸衍生物xHO'(IV).(iii)使式(IV)的衍生物的羧酸基团与甲胺反应而获得二醇 受保护的6-卣代嘌呤(III)的相应曱基酰胺衍生物，该甲基酰胺衍 生物具有式(V):MeHN(V)(iv)用3-碘千胺取代所述甲基酰胺衍生物(V)的卤素基团 而形成具有式(VI)的二醇受保护的IB-MECA:MeHN(VI)(v)去除二醇保护而获得式(I)的所述IB-MECAc本专利技术还提供了只要是通过本专利技术方法获4寻的化学合成的 IB-MECA，以及包含所述化学合成的IB-MECA的药物组合物。具体实施例方式本专利技术基于用于合成IB-MECA的有效方法的开发，并且发现， 这种方法也适合IB-MECA的当前良好制造生产(当前良好制造品， current good manufacturing production ) ( cGMP )。注意到,IB-MECA 有时也由术i吾CF101指代。因此，本文4皮露了一种用于化学合成具有下式(I)的IB-MECA 的方法<formula>formula see original document page 12</formula>其中X是选自Cl、 I或Br的卣素，与二醇保护剂反应，而获得下 式(III)的二醇受保护的6-卣代噤呤X(III)其中二醇保护剂包含直链或支链的d-C6烷基基团；(ii)将式(III)的所述二醇受保护的6-卣代嘌呤中的伯醇氧 化成式(IV)的相应羧酸书于生物xHO'(IV).(iii)使式(IV)的衍生物的羧酸基团与甲胺反应，获得二醇 受4呆护的6-卤^嘌P令(III)的相应甲基酰胺书f生物(methylamide derivative),该甲基酰胺衍生物具有式(V):OMeHNN-O、 ,'OX、N'(V)(iv)用3-碘千胺取代甲基酰胺衍生物(V)的卤素基团而形 成具有式(VI)的二醇受保护的IB-MECA:MeHN(VI)(v)去除二醇^f呆护而获4寻式(I)的所述IB-MECA'在本/>开内容中，术i吾"<呆护剂(protecting reagent)"用于指 通过化学修饰官能团以在后续化学反应中获得化学选4奪性而#皮引 入到分子中的任何化学部分。各种保护剂对有机化学领域中的技术14人员来说是已知的。如本文中使用的，保护剂与底物分子的官能团 发生反应而形成受保护的底物。这种受保护的底物对于该受保护底 物将要经受的反应条件是稳定的，之后保护剂在与底物中存在的其 它官能团相容的条件下从受保护底物是可除去的以释放出该官能团。1,2-二醇的羟基可以单个地被保护或可以 一起用环状二醇保护基团被保护。合适的羟基保护基团和二醇保护基团的实例可以在文献T.W. Greene et al. "_Pra/e"zVe Grow/w z> (9rgam'c i^wf/^W, 3rd Ed.， John Wiley and c Sons Inc., NY ( 1999)中才戈到，i亥文献结合 于此作为参考。根据本公开内容，保护剂包含d-Ce烷基部分。在本文中7>开的一个实施方式中，二醇官能团的保护是在使包含所述二醇基团的 分子与保护剂反应时实现的，例如但不限于C3-Q二烷氧基烷烃，由此在底物分子上形成保护性的环状缩醛部分，易于采用本4页域已知的合适反应条件除去。优选，该二烷氧基烷烃是二曱氧基丙烷。在另一实施方式中，二醇保护是在强酸和极性有机溶剂存在下 实现的。强酸可以选自但不限于p-TsOH (对曱苯石黄酸)、曱石黄酸、 苯磺酸、甲酸、盐酸、硫酸。根据另一实施方式，极性有机溶剂可 以是水混溶性溶剂。对于极性有机溶剂的非限制性实例是丙酮。其 它可以包4舌乙酸乙酯、曱乙酮、氯4方、乙醇、甲醇等。本文中4吏用的术语"官能团"是指相对于其本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于化学合成具有下式的ＩＢ－ＭＥＣＡ的方法，：　＊＊＊　（Ⅰ）　所述方法包括：　（ｉ）使下式（Ⅱ）的６－卤代嘌呤－９－核糖核苷：　＊＊＊　（Ⅱ）　其中Ｘ是选自Ｃｌ、Ｉ或Ｂｒ的卤素，与二醇保护剂发生反应以获得下式（Ⅲ）的二醇受保 护的６－卤代嘌呤：　＊＊＊　（Ⅲ）　其中所述二醇保护剂包含直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基基团；　（ｉｉ）将所述式（Ⅲ）的二醇受保护的６－卤代嘌呤中的伯醇氧化成式（Ⅳ）的相应羧酸衍生物：　＊＊＊　（Ⅳ）；　（ｉｉｉ）使所述式 （Ⅳ）的衍生物的羧酸基团与甲胺反应以获得所述二醇受保护的６－卤代嘌呤（Ⅲ）的相应甲基酰胺衍生物，所述甲基酰胺衍生物具有式（Ⅴ）：　＊＊＊　（Ⅴ）；　（ｉｖ）用３－碘苄胺取代所述甲基酰胺衍生物（Ⅴ）的卤素基团以形成具有式（Ⅵ）的二醇受保护 的ＩＢ－ＭＥＣＡ：　＊＊＊　（Ⅵ）；　（ｖ）去除二醇保护而获得所述式（Ⅰ）的ＩＢ－ＭＥＣＡ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：保罗布鲁齐恩斯基，刘学军，卡梅伦吉布，佩德罗埃尔南德斯阿巴德，
申请(专利权)人：坎菲特生物药物有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[]