两性霉素B的杂交酰胺衍生物制造技术

公开了C2'

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】两性霉素B的杂交酰胺衍生物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年8月10日提交的美国临时专利申请号63/063,655和2021年4月16日提交的美国临时专利申请号63/175,771的优先权益。
[0003]政府支持
[0004]本专利技术是在美国国家卫生研究所(National Institutes of Health)授予的授权号AI135812的政府支持下产生的。政府对本专利技术享有一定的权利。
[0005]专利技术背景
[0006]侵袭性真菌感染的发病率和死亡率都是显著的，并且主要由两个真菌病原体属引起：念珠菌属(Candida)和曲霉属(Aspergillus)。念珠菌属物种是所有血流感染中分离的第4大最常见的病原体。用于侵袭性念珠菌病的治疗具有有限的成功率(50％
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70％)，并且这通常仅在最健康的患者中。侵袭性念珠菌病的归因死亡率显著(20％
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30％)。由烟曲霉(A.fumigatus)引起的侵袭性曲霉病的发生率在过去十年中增加了三倍，并且其死亡率增加了300％以上。此外，目前对侵袭性曲霉病的疗法具有较低(40％
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50％)的治疗成功率。侵袭性曲霉病一直是免疫缺陷患者的主要杀手。此外，侵袭性霉菌感染(镰刀菌病、赛多孢子菌病和毛霉菌病)具有甚至更高的死亡率并且没有有效的治疗选择。目前指南推荐的针对侵袭性曲霉病以及大多数其他侵袭性霉菌感染的一线治疗是三唑抗真菌伏立康唑。然而，在一些地区和某些高危患者组中，曲霉菌属中对泛三唑的抗性高达30％。认识到这种缺乏有效的治疗，美国传染病协会(Infectious Diseases Society of America)强调了烟曲霉是仅有的六种“迫切需要取得实质性突破”的病原体之一。
[0007]两性霉素B(AmB)是一个非常有前途的起点，因为这种药物对广泛范围的真菌病原体具有强大且剂量依赖性杀真菌活性，并且在半个多世纪以来都没有出现抗性。与抑真菌活性相反，AmB的杀真菌活性对缺乏帮助清除感染的稳健的免疫系统的免疫缺陷患者至关重要。当病原体身份未知并且需要进行立即经验性疗法时，广泛的抗真菌活性对危重患者尤为重要。一个国际专家小组最近授权，需要以AmB为中心的，而没有抗性问题的新型治疗方法。问题是AmB的毒性特别大，这限制了它只能用于通常无法根除疾病的低剂量方案。
[0008]半个世纪以来，这个领域都没有实现对AmB的新范式转换的机制理解。先前的研究报告了AmB与固醇的结合，所述结合被认为主要是驱动膜透化孔的形成以杀死真菌和人细胞两者。经过10年的密集合成，能够对这种天然产物进行原子性的审问，并进行前沿SSNMR实验，也有人发现AmB主要通过形成杀细胞膜外固醇海绵来杀死真菌和人细胞两者。这种大聚集体位于脂质双层的表面上并迅速提取膜固醇，从而导致细胞死亡。不需要膜透化。基于这种新机制和日益精炼的结构信息，有人提出基于小分子的配体选择性别构效应可优于胆固醇选择性结合麦角固醇。在所述模型的指导下，以新衍生物C2'epiAmB的形式消除了胆固醇结合，并从而实现了哺乳动物的毒性的消除。
[0009]然而，C2'epiAmB的一个局限性是相对缺乏对许多临床相关酵母菌和霉菌的效力。一种保留有效、广谱和回避抗性的杀真菌活性但缺乏剂量限制性毒性的AmB衍生物将使新的高剂量治疗范式成为可能，并提高临床功效。
[0010]专利技术概述
[0011]在某些方面，本文提供了一种选自由以下组成的组的化合物：
[0012][0013]或其药学上可接受的盐。
[0014]在其他方面，本文提供了包含所公开的化合物或其药学上可接受的盐中的一种；以及药学上可接受的载剂的药物组合物。
[0015]在又其他方面，本文提供了治疗真菌感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的所公开的化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗真菌感染。
[0016]在再其他方面，本文提供了所公开的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗真菌感染的药剂中的用途。
[0017]在某些方面，本文提供了用作药剂并用于治疗真菌感染的化合物和药物组合物。
[0018]附图简述
[0019]图1A
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1B描绘了使用化合物1进行的体外安全性研究的结果。
[0020]图2描绘了化合物1的体内小鼠药代动力学数据。
[0021]图3描绘了高剂量施用后化合物1的血清浓度。
[0022]图4A
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4C描绘了化合物1的表征数据；1H NMR参数：500MHz，吡啶
‑
d5:CD3OD(1:1)。
[0023]图5A
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5B描绘了化合物2的表征数据。
[0024]图6描绘了使用DMSO、AmB、EpiAmB(C2'epiAmB)和化合物1对白色念珠菌(Candida albican)进行杀伤动力学测定的结果。
[0025]图7描绘了与盐水和AmB相比，用不同剂量的化合物1治疗的小鼠的白色念珠菌的CFU差异；*＝p<0.05；****＝p<0.001。
[0026]图8描绘了与盐水和AmB相比，用不同剂量的化合物3治疗的小鼠的白色念珠菌的CFU差异；NS＝不显著(p>0.05)；****＝p<0.001。
[0027]图9描绘了与盐水和AmB相比，用不同剂量的化合物3治疗的小鼠的侵袭性念珠菌病的CFU差异；除非另外说明，否则直接相对于媒介物进行Kruskal
‑
Wallis检验24h：NS＝不显著(p>0.05)；**p<0.01***p<0.005，****p<0.001。
[0028]图10描绘了与盐水和AmB相比，用不同剂量的化合物3治疗的小鼠的耳念珠菌CFU的差异；NS＝不显著(p>0.05)；**＝p<0.01；***＝p<0.005。
[0029]图11描绘了与盐水和AmB相比，用不同剂量的化合物3治疗的小鼠的烟曲霉CFU的差异；除非另外说明，否则直接相对于媒介物进行Kruskal
‑
Wallis检验24h：NS＝不显著(p>0.05)；**p<0.01***p<0.005，****p<0.001。
[0030]图12A描绘了化合物3在小鼠体内的血浆浓度。
[0031]图12B描绘了化合物3在大鼠体内的血浆浓度。
[0032]图12C描绘了化合物3在狗体内的血浆浓度。
[0033]图12D描绘了化合物3在灵长类动物体内的血浆浓度。
[0034]图13描绘了Wajima叠加以预测化合物3的人浓度
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时间曲线。
[0035]图14描绘了化合物1和化合物3本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，其选自由以下组成的组：或其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：或其药学上可接受的盐。3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
4.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：5.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：或其药学上可接受的盐。6.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：7.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
8.一种药物组合物，其包含如权利要求1
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7中任一项所述的化合物；以及药学上可接受的载体。9.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述药物组合物是静脉内注射剂型。10.如权利要求8...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：伊利诺伊大学评议会，
类型：发明
国别省市：