一种泰地罗新成盐式提纯方法技术

本发明专利技术专利属于兽药领域技术领域，具体涉及一种泰地罗新成盐式提纯方法。包括以下步骤：(1)配制枸橼酸饱和无水乙醇溶液；(2)在装有恒压滴液漏斗的烧瓶中，加入8g泰地罗新粗品及100ml无水乙醇，常温搅拌至完全溶解；(3)在搅拌下，将步骤(2)中得到的溶液用恒压滴液漏斗缓慢滴至已配置好的饱和枸橼酸无水乙醇溶液，在滴落过程中即有白色固体析出；(4)待全部滴下后，降至0

【技术实现步骤摘要】
一种泰地罗新成盐式提纯方法


[0001]本专利技术属于兽药领域
，具体涉及一种泰地罗新成盐式提纯方法。

技术介绍

[0002]泰地罗新(Tildipirosin)是国外公司英特威
‑
先灵保雅公司开发的动物专用的大环内酯类半合成抗生素，为泰乐菌素的衍生物。泰地罗新属于广谱抗菌药，对一些革兰氏阳性和革兰氏阴性菌具有抗菌活性，对引起猪、牛呼吸系统疾病的病原菌尤其敏感，如胸膜肺炎放线菌、多杀性巴氏杆菌、支气管败血波氏杆菌、副猪嗜血杆菌以及溶血性曼海姆菌、睡眠嗜组织菌等。泰地罗新的体外抗菌活性受pH值影响较大，碱性条件下，具有较高的抗菌活性，酸性条件下抗菌活性大大降低。这是由于其具有三个碱性氨基基团，所以在不同的pH条件下课形成不同的带电形式(0,1,2,3),电荷量对于细菌脂质的溶解度破坏和穿过革兰氏阴性菌复杂的外膜很关键，酸性条件下氨基质子化致使抗菌活性降低。
[0003]目前，关于泰地罗新的合成路线主要由以下几种：
[0004]专利CN201210378571中，以酒石酸泰乐菌素为原料，经过水解得到中间体23
‑
羟基
‑5‑
O
‑
碳霉胺糖基
‑
泰乐内酯，经碘代再与哌啶氨化形成最终产物泰地罗新。其反应方程式如下：
[0005][0006]该专利中将其制备的23
‑
碘
‑
20
‑
哌啶基
‑5‑0‑
碳霉胺糖基
‑
泰乐内酯中加入碳酸钾180kg，乙腈1670kg，哌啶110kg，升温至78℃，同时馏出二氯甲烷，溶剂交换为乙腈，回流反应2～2.5h，冷却至25℃，过滤出碳酸钾，用乙腈280kg洗涤滤饼，50℃真空浓缩溶剂，残余物加入乙酸乙酯1580kg，0.5N盐酸3560kg混合。搅拌均匀后，25℃分层，乙酸乙酯萃取水相三次1580kg/次；水层加入6N氢氧化钠溶液调pH为11，用二氯甲烷萃取三次，1870kg次；合并二氯甲烷层，加入530kg硫酸钠，搅拌3h，过滤，50℃真空浓缩滤液。残余物加入2000kg乙腈重结晶，过滤，冷乙腈洗涤两次，每次350kg。滤饼40℃真空干燥过夜，得到20,23
‑
二哌啶基
‑5‑
O
‑
碳霉胺糖基
‑
泰乐内酯36.6kg。总摩尔收率12.2％，纯度90％，总杂质8.2％。未对泰地罗新进行纯化处理。
[0007]专利CN201410108841中，以酒石酸泰乐菌素为原料，经过哌啶氨化、水解、氧化、再与哌啶氨化形成最终产物泰地罗新。其反应方程式如下：
[0008][0009]该专利中将甲苯(455g)、上一步产物(70.0g，0.105mol)、哌啶(33.0g)和88％甲酸水溶液(65.9g,1.26mol)加入至反应器中。将该混合物搅拌状态下加热到65～75℃，并且保温4
‑
5小时。取小样蒸干溶剂，通过HPLC监测20，23
‑
二哌啶基
‑5‑
O
‑
碳霉胺糖基
‑
泰乐内酯的形成。在反应完成(上一步产物HPLC含量≤2％)后，将产物混合物冷却至环境温度。蒸除溶剂，经反洗，萃取得到产品溶液，蒸除溶剂得65.5g浅黄色泡沫状固体，纯度91.2％，收率85.06％。该专利中并未对泰地罗新纯化进行研究。
[0010]专利CN201510069612中，以酒石酸泰乐菌素为原料，经还原、水解、取代、氨化反应，得到最终产物泰地罗新。
[0011][0012]该专利中关于泰地罗新合成的描述为往三口瓶中依次加入四氢呋喃(100ml，10V)，碳酸钾(16.0g，116mmol，10.0eq)，哌啶(10.0g，118mmol，10.0eq)，上一步产物(9.6g，11.7mmol，1.0eq)，混合物加热至回流，反应体系搅拌12小时后，HPLC检测原料消失。反应体系冷却至室温，过滤，浓缩，滤饼用二氯甲烷(100ml)溶解，加入水(100ml)，用盐酸(1N)调PH值至1～2，用二氯甲烷(3
×
100ml)萃取，水相用氢氧化钠溶液(6M)调PH至9～10，用DCM(3
×
100ml)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，重结晶得黄色固体7.8克，纯度95％，收率90％，未对泰地罗新进行进一步纯化。
[0013]在荷兰英特威专利WO2008012343中，以泰乐菌素为原料，通过先与哌啶氨化、两次水解，23位进行活化，再与哌啶氨化反应得到最终产品。
[0014][0015]该专利中关于泰地罗新合成的介绍为在上一步反应物中加入碳酸钾(1.8kg)，乙腈(16.7kg)，哌啶(1.1kg)，升温至78℃蒸馏上步溶剂二氯甲烷，待二氯甲烷全部蒸出后，溶液回流反应2～2.5h，待反应结束，降至室温，过滤出碳酸钾，2.8kg乙腈洗涤滤饼，合并有机相，50℃减压蒸馏至无馏分馏出，底物用15.8kg乙酸乙酯溶解，并向其中加入0.5N盐酸35.6kg，分取水相后用新乙酸乙酯(15.8kg
×
3)洗涤三次，洗涤后水相用6N氢氧化钠(6.4kg)调节pH＝11,并用二氯甲烷(18.7kg
×
3)洗涤水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，50℃减压浓缩，加入21.7L乙腈重结晶，过滤、干燥得到泰地罗新。
[0016]以上专利中，不论以何种方式得到泰地罗新粗品，未提及泰地罗新精制或以有机溶剂结晶得到泰地罗新纯品，都未以泰地罗新成盐形式对其进行纯化，故本专利从泰地罗新成盐，实现对泰地罗新的精制，并且本专利得到的泰地罗新枸橼酸盐可直接用于泰地罗新制剂中，目前，该种方式的精制未在其他专利文献中出现报道。

技术实现思路

[0017]本专利技术为了解决上述现有技术中存在的问题，提供了一种泰地罗新成盐式提纯方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0018](1)配制枸橼酸饱和无水乙醇溶液：在含有无水枸橼酸的烧杯中加入无水乙醇，充分搅拌1h,然后过滤除去未溶解枸橼酸及可能引入的杂质，即得；
[0019](2)在装有恒压滴液漏斗的烧瓶中，加入泰地罗新粗品及无水乙醇，常温搅拌至完全溶解；
[0020](3)在搅拌下，将步骤(2)中得到的溶液用恒压滴液漏斗缓慢滴至已配置好的饱和
枸橼酸无水乙醇溶液，在滴落过程中即有白色固体析出；
[0021](3)待全部滴下后，降至0
‑
10℃，继续搅拌2h，过滤、滤饼用无水乙醇洗涤，干燥，即可得到泰地罗新枸橼酸盐。
[0022]优选的，所述步骤(1)中，无水乙醇的体积为无水枸橼酸质量的2
‑
2.5倍。
[0023]优选的，所述步骤(2)中，泰地罗新与枸橼酸的摩尔比为1:5.5。
[0024]优选的，所述步骤(2)中，无水乙醇的体积为无水枸橼酸质量的10...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种泰地罗新成盐式提纯方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)配制枸橼酸饱和无水乙醇溶液：在含有无水枸橼酸的烧杯中加入无水乙醇，充分搅拌1h,然后过滤除去未溶解枸橼酸及可能引入的杂质，即得；(2)在装有恒压滴液漏斗的烧瓶中，加入泰地罗新粗品及无水乙醇，常温搅拌至完全溶解；(3)在搅拌下，将步骤(2)中得到的溶液用恒压滴液漏斗缓慢滴至已配置好的饱和枸橼酸无水乙醇溶液，在滴落过程中即有白色固体析出；(3)待全部滴下后，降至0
‑
10℃，继续搅拌2h，过滤、滤饼用无水乙醇洗涤，干燥，即可得到泰地罗新枸橼酸盐。2.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄凯，李冀，张玉，张沛，吕让，任丽花，李金明，
申请(专利权)人：河北远征禾木药业有限公司，
类型：发明
国别省市：